Сплайсинг РНК и старение: установлена причинно-следственная связь

Старые C. Elegans одного возраста, экспрессирующие одно из событий альтернативного сплайсинга РНК, помеченное либо зеленым, либо красным флуоресцентным белком (слева червь, получавший питание вдоволь; справа – находившийся на ограниченном рационе). У червей, содержавшихся на ограниченной рационе, сохраняется паттерн сплайсинга, характерный для молодых животных. (Фото: Harvard T.H. Chan School of Public Health)

Старение – ключевой фактор риска развития целого ряда тяжелых хронических заболеваний, однако биологические факторы, влияющие на то, когда и как быстро стареют клетки, остаются по большей части неизвестными. Недавно группа ученых из Гарвардской школы общественного здравоохранения Чаня (Harvard T.H. Chan School of Public Health) связала функцию ключевого компонента клеточной машинерии, разрезающего и «сшивающего» молекулы РНК в процессе, известном как сплайсинг РНК, с продолжительностью жизни круглых червей. Это открытие, опубликованное в журнале Nature, проливает свет на биологическую роль сплайсинга в продолжительности жизни и дает основания для предположения о том, что манипулированием определенными факторами сплайсинга можно добиться здорового старения и человеческого организма.

«То, что убивает нейроны при болезни Альцгеймера, конечно, отличается от того, что приводит к развитию сердечно-сосудистых заболеваний, но общий лежащий в основе этих болезней фактор риска – это возраст как таковой», - считает руководитель исследования Уильям Мэйр (William Mair), PhD, доцент кафедры генетики и сложных заболеваний. «Поэтому один из главных вопросов – существует ли общий сценарий, разворачивающийся на молекулярном уровне в разных системах органов и позволяющий этим болезням захватить их».

Благодаря достижениям в области общественного здравоохранения за последнее столетие средняя продолжительность жизни во всем мире значительно увеличилась. Но хотя люди, как правило, живут дольше, они совсем не обязательно здоровы, особенно в последние десятилетия своей жизни. Возрастные заболевания, такие как рак, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные болезни, являются сейчас главными проблемами здравоохранения – ситуация, которая, скорее всего, будет только усугубляться.

Чтобы организм – и клетки – оставались молодыми, в них должен поддерживаться нормальный гомеостаз. На клеточном уровне это означает сохранение потока биологической информации от генов через РНК к белкам, и этот процесс должен идти безотказно и с соблюдением правильного баланса. И если о том, как различные нарушения на обоих концах этого процесса (генах и белках) ускоряют старение, известно уже достаточно много, то о влиянии на старение средней его части, компонентом которой является сплайсинг РНК, – поразительно мало. Сплайсинг позволяет на основе одного гена синтезировать несколько белков, обладающих различными функциями, реализующимися в совершенно разных органах.

«Хотя мы знаем, что определенные дефекты сплайсинга могут приводить к развитию болезней, особый интерес для нас представляло нарушение регуляции сплайсинга РНК в качестве драйвера процесса старения как такового, потому что об этом практически ничего не известно», - говорит д-р Мэйр. «В двух словах, сплайсинг является способом создания организмами сложности из относительно ограниченного числа генов».

Чтобы изучить возможную связь между сплайсингом и старением, д-р Мэйр и его коллеги провели серию экспериментов на круглом черве Caenorhabditis elegans.

«Caenorhabditis elegans – превосходный инструмент для изучения старения, поскольку эти черви живут всего около трех недель, но за это время у них проявляются явные признаки старости. Например, происходит потеря мышечной массы, снижается плодовитость, падает иммунитет. Даже кожа становится морщинистой», - объясняет первый автор статьи Каролина Хайнц (Caroline Heintz).

Кроме того, у этих червей и у человека примерно одинаковое общее число генов, и многие из них являются для этих двух биологических видов общими с точки зрения эволюции. Все это делает C. elegans идеальной системой для глубокого изучения молекулярной биологии старения.

Клетки Caenorhabditis elegans прозрачны, и для визуализации сплайсинга отдельного гена в режиме реального времени на протяжении всего процесса старения исследователи использовали флуоресцентные генетические инструменты. Они не только наблюдали изменчивость на уровне популяции (через пять дней у одних червей сохранялся паттерн сплайсинга, свойственный молодому организму, в то время как другие демонстрировали один показатель преждевременного старения), но и смогли использовать эти различия в сплайсинге для прогноза продолжительности жизни отдельных червей до появления у них каких-либо явных признаков старости.

«Это действительно интересный результат, который показывает, что когда-нибудь мы, возможно, сможем использовать сплайсинг в качестве своего рода биомаркера или ранней сигнатуры старения», - считает Хайнц.

Интересно отметить, что, если червей содержали на ограниченном пищевом рационе, увеличивающем продолжительность жизни, паттерн сплайсинга РНК, свойственный молодому организму, сохранялся у них на протяжении всей жизни. Важно, что этот феномен не ограничивался одним геном, а был характерен для многих генов генома C. Elegans. Это открытие позволяет предположить, что сплайсинг РНК может играть важнейшую роль в процессе старения как у червей, так и у человека.

В ходе более глубокого исследования молекулярных связей между сплайсингом и старением Каролина Хайнц и ее коллеги изучили один компонент аппарата сплайсинга у червей, известный как SFA-1 (splicing factor 1), который есть и у человека. В серии экспериментов исследователи продемонстрировали, что этот фактор играет ключевую роль в молекулярных путях, связанных со старением, при этом для увеличения продолжительности жизни достаточно одних только аномально высоких уровней SFA-1.

«Это удивительные результаты. Они говорят о том, что изменчивость сплайсинга РНК может быть одним из «дымящихся пистолетов» процесса старения», - комментирует полученные в ходе экспериментов данные д-р Мэйр. «Конечно, нам еще многое нужно узнать, но эта работа открывает совершенно новое направление в исследованиях, которое, возможно, поможет нам понять, как не только дольше жить, но и дольше оставаться здоровым».

По материалам

Uncovering a ‘smoking gun’ in age-related disease

Оригинальная статья:

Caroline Heintz, Thomas K. Doktor, Anne Lanjuin, Caroline C. Escoubas, Yue Zhang, Heather J. Weir, Sneha Dutta, Carlos Giovanni Silva-García, Gitte H. Bruun, Ianessa Morantte, Gerta Hoxhaj, Brendan D. Manning, Brage S. Andresen, William B. Mair. Splicing factor 1 modulates dietary restriction and TORC1 pathway longevity in C. elegans

© «Сплайсинг РНК и старение: установлена причинно-следственная связь». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Старение. Письменное разрешение обязательно.