Новый игрок в старении человека

Мыши, у которых отсутствовал белок REST (внизу), демонстрировали гораздо более высокую нервную активность в мозге (показано красным), чем нормальные мыши (вверху). (Фото: Yankner Lab/Nature)

Ученые из Института Блаватника при Гарвардской медицинской школе (Blavatnik Institute at Harvard Medical School) пришли к выводу, что нейронная активность мозга, долгое время связываемая с расстройствами от деменции до эпилепсии, влияет и на процесс старения и продолжительность жизни человека.

Результаты исследования, опубликованного в журнале Nature, основаны на данных, полученных в экспериментах с человеческим мозгом, мышами и червями. Они позволяют предполагать, что чрезмерная активность в мозге связана с сокращением продолжительности жизни, в то время как подавление гиперактивности продлевает жизнь.

Полученные данные являются первым доказательством того, что деятельность нервной системы влияет на продолжительность жизни человека. Хотя предыдущие исследования дали основания полагалось, что нервная система влияет на старение у животных, роль нейронной активности в старении, особенно у человека, оставалась малопонятной.

«Интересным аспектом наших открытий является то, что что-то столь преходящее, как состояние активности нервных цепей, может иметь такие далеко идущие последствия для физиологии и продолжительности жизни», - говорит руководитель исследования Брюс Янкнер (Bruce Yankner), профессор генетики в HMS и со-директор Центра биологии старения им. Пола Ф. Гленна (Paul F. Glenn Center for the Biology of Aging).

Нервное возбуждение, по-видимому, действует через цепочку молекулярных событий, которые, как известно, влияют на продолжительность жизни: через сигнальный путь инсулина и инсулиноподобного фактора роста (insulin-like growth factor, IGF).

По всей видимости, ключевым фактором в этом сигнальном каскаде является белок REST, который, как ранее уже было показано лабораторией профессора Янкнера, защищает стареющий мозг от деменции и стрессов.

Из исследования пока не ясно, влияют ли мысли, личность или поведение человека на продолжительность его жизни, и, если да, то как.

«Интересной областью будущих исследований станет определение того, как эти результаты связаны с этими функциями человеческого мозга высшего порядка», - комментирует профессор Янкнер.

По его мнению, это исследование может помочь в разработке новых методов лечения состояний, связанных с гиперактивностью нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера и биполярное расстройство.

Полученные данные указывают на возможность того, что определенные лекарства, например, такие, мишенью которых является белок REST, или определенные формы поведения, например, медитация, могут увеличить продолжительность жизни, модулируя нейронную активность.

Различия в нервной активности могут определяться как генетическими, так и экологическими факторами, что открывает широкие возможности для будущего терапевтического вмешательства, считает Янкнер.

Все дороги ведут к REST

Профессор Янкнер и его коллеги начали свое исследование с анализа паттернов экспрессии генов - степени включения и выключения различных генов - в донорской ткани мозга сотен людей, умерших в возрасте от 60 до 100 (и более) лет.

Информация была собрана в ходе трех отдельных исследований. Люди, чей мозг изучали исследователи, не страдали деменцией.

Сразу же выявилась разительная разница между более старыми и более молодыми участниками исследования: у людей, проживших самую длинную жизнь (более 85 лет), была более низкая экспрессия генов, связанных с нервным возбуждением, чем у тех, кто умер в возрасте от 60 до 80 лет.

Затем закономерно встал вопрос, с которым сталкиваются все ученые: корреляция или причинно-следственная связь? Существовали ли различия в нервном возбуждении параллельно с более важными факторами, определяющими продолжительность жизни, или уровни возбуждения непосредственно влияли на этот параметр? И если да, то как?

Исследователи провели множество экспериментов, включая генетические, клеточные и молекулярно-биологические тесты на модельном организме Caenorhabditis elegans; проанализировали данные, полученные на генетически измененных мышах; провели дополнительный анализ тканей мозга людей, проживших более века.

Эти эксперименты показали, что изменение степени нервного возбуждения действительно влияет на продолжительность жизни, и пролили свет на события, происходящие на молекулярном уровне.

Все указывает на белок REST

Белок REST, который, как известно, регулирует активность генов, ответственен и за подавление нервного возбуждения. Блокирование REST или его аналога у модельных животных приводило к более высокой нервной активности и более ранним смертям, тогда как усиление экспрессии REST вызывало обратное. И в ядрах клеток мозга людей-долгожителей было значительно больше REST, чем у людей, умерших в свои 70 или 80.

«Было чрезвычайно интересно видеть, как сходятся все эти разные линии доказательств», - отмечает соавтор исследования профессор генетики в HMS Моника Колаяково (Monica Colaiácovo).

Как установили исследователи, у животных – от червей до млекопитающих – REST подавляет экспрессию генов, кодирующих белки, центрально вовлеченные в нервное возбуждение, такие как ионные каналы, рецепторы нейротрансмиттеров и структурные компоненты синапсов.

Более низкий уровень возбуждения, в свою очередь, активирует группу белков, известных как транскрипционные факторы семейства Forkhead. Известно, что эти белки ассоциированы с «путем долголетия» через инсулин/IGF-сигналинг у многих животных. Это тот же путь, который, по мнению ученых, может быть активирован ограничением калорий.

Так как теперь понятно, что REST не только участвует в предотвращении нейродегенерации, но и влияет на продолжительность жизни, у ученых появляется дополнительная мотивация для разработки лекарств, мишенью которых будет этот белок.

Несмотря на то, что для определения, снижают ли такие методы лечения нервное возбуждение, способствуют ли они здоровому старению и продлевают ли жизнь, потребуется время и множество тестов, некоторых исследователей эта концепция уже покорила.

Так, по мнению Моники Колаяково, «возможность замедлить старение человека путем снижения нервного возбуждения с помощью повышения активности REST чрезвычайно интересна».

Активность нейронов гораздо выше у нормальных червей (оранжевые вспышки, слева), чем у чрезвычайно долгоживущих червей (справа). (Видео: Yankner Lab/Nature)

По материалам

New Player in Human Aging

Оригинальная статья:

Joseph M. Zullo, Derek Drake, Liviu Aron, Patrick O’Hern, Sameer C. Dhamne, Noah Davidsohn, Chai-An Mao, William H. Klein, Alexander Rotenberg, David A. Bennett, George M. Church, Monica P. Colaiácovo & Bruce A. Yankner. Regulation of lifespan by neural excitation and REST

Еще о белке REST

Стареющему мозгу нужен REST