Нетрадиционный взгляд на причины болезни Альцгеймера

Везикулы, содержащие АРР (зеленые) и BACE-1 (красные), как правило, физически отделены друг от друга.Стимуляция нейронов глицином, усиливающая синтез бета-амилоида, значительно повышает колокализацию APP/BACE-1 в дендритах (показана желтым). (Фото: UC San Diego School of Medicine)

Почему не все мы болеем болезнью Альцгеймера

Белки, вовлеченные в развитие болезни Альцгеймера, есть в мозге каждого человека, но, несмотря на это, подавляющее большинство людей не болеют и никогда не заболеют болезнью Альцгеймера. Что же лежит в основе такого «неравенства»?

Почему не все мы заболеваем болезнью Альцгеймера? Для клеточного биолога Субоджита Роя (Subhojit Roy), MD, PhD, этот вопрос представляет особый интерес, так как доктор Рой – адъюнкт-профессор кафедры патологии и неврологии в Школе медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California San Diego School of Medicine).

В статье, опубликованной в журнале Neuron, доктор Рой и его коллеги дают этому явлению свое объяснение: по их мнению, мудрость природы состоит в том, что у большинства людей сохраняется жизненно важное физическое разделение белка и расщепляющего его фермента, взаимодействие которых является триггером прогрессирующей дегенерации и гибели клеток, характерных для болезни Альцгеймера.

Белок-предшественник амилоида (АРР) последовательно расщепляется сначала β-секретазой (BACE1), а затем γ-секретазой с образованием растворимого белка-предшественника β-амилоида (sAppβ) и пептидного фрагмента амилоида β42 (Aβ42). Затем фрагменты Aβ42 агрегируют и образуют внеклеточные сенильные бляшки, характерные для болезни Альцгеймера. (Рис. withfriendship.com)

«Это можно сравнить с физическим разделением пороха и спичек, позволяющим предупредить неизбежный взрыв», - говорит доктор Рой. «Зная, как именно разделены эти порох и спички, мы сможем выработать новые взгляды на то, как остановить болезнь».

Тяжесть болезни Альцгеймера оценивается по потере функциональных нейронов. Существуют два «контрольных» признака этого заболевания: сгустки белка бета-амилоида – так называемые бета-амилоидные бляшки, – накапливающиеся вне нейронов, и агрегаты другого белка, называемого тау, образующего нейрофибриллярные клубки внутри нервных клеток. Большинство нейробиологов считают, что причиной болезни Альцгеймера является образование и накопление бета-амилоидных бляшек, вызывающее каскад молекулярных событий, ведущих к нарушению функций клеток и их гибели. Таким образом, эта так называемая «гипотеза амилоидного каскада» ставит в центр патологии болезни Альцгеймера бета-амилоид.

Для образования бета-амилоида необходимо взаимодействие белка-предшественника амилоида (АРР) и фермента бета-секретазы (BACE), расщепляющего APP на более мелкие токсичные фрагменты.

Субоджит Рой (Subhojit Roy), MD, PhD. (Фото: University of California, San Diego)

«Оба эти белка экспрессируются в мозге на высоком уровне, - объясняет доктор Рой, - и, если дать им непрерывно взаимодействовать, у всех нас будет болезнь Альцгеймера».

Однако этого не происходит. Экспериментируя на выращенных в культуре нейронах гиппокампа и тканях головного мозга человека и мыши, доктор Рой и его коллеги установили, что в здоровых клетках головного мозга BACE-1 и APP, как правило, разделены и находятся в разных компартментах с самого момента их образования, что исключает их контакт.

По словам доктора Роя, «чтобы разделить этих сообщников, природа, кажется, придумала интересный трюк».

Кроме того, оказалось, что условия, способствующие усилению синтеза бета-амилоида, усиливают и взаимодействие APP и BACE-1. В частности, повышение электрической активности нейронов – стимулирующее, как известно, синтез бета-амилоида, – приводит и к усилению взаимодействия APP и BACE-1. Изучение аутопсийных образцов головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера показало колокализацию этих белков, подтверждая патофизиологическое значение этого явления.

Результаты исследования принципиально важны, так как они освещают некоторые из самых ранних молекулярных событий-триггеров болезни Альцгеймера и показывают, как от них защищен здоровый мозг. С клинической же точки зрения они очерчивают новые возможные направления в лечении или даже предотвращении болезни, считает первый автор статьи Утпал Дас (Utpal Das).

В определенной степени это нетрадиционный подход. Но, по словам доктора Даса, «самое интересное состоит в том, что мы, наверно, сможем провести скрининг молекул, способных физически разделить APP и BACE-1».

По материалам

Why Don’t We All Get Alzheimer’s Disease?

Оригинальная статья:

Utpal Das, David A. Scott, Archan Ganguly, Edward H. Koo, Yong Tang, Subhojit Roy. Activity-Induced Convergence of APP and BACE-1 in Acidic Microdomains via an Endocytosis-Dependent Pathway

© «Нетрадиционный взгляд на причины болезни Альцгеймера». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Альцгеймера.