Диагностировать Альцгеймера как можно раньше

Таргетинг ранних зерен олигомеризации бета-амилоида. © Felix Rehsteiner (Carapaz SA)

Отличительной чертой болезни Альцгеймера является появление бляшек в головном мозге. Бляшки постепенно образуются за счет агрегации небольших белков, называемых бета-амилоидными пептидами. Как правило, болезнь Альцгеймера диагностируется с большим трудом, тогда, когда образовавшиеся бляшки уже отрицательно повлияли на когнитивные способности, например, привели к потере памяти. В большом исследовании, проведенном под руководством специалистов из Федеральной политехнической школы Лозанны (École polytechnique fédérale de Lausanne, EPFL), международная группа ученых из Гарварда, Эдинбурга и Ульма нашла способ обнаружения агрегации бета-амилоида на ранней стадии, который может сделать диагностику и лечение этого нейродегенеративного заболевания гораздо более эффективными. Исследование опубликовано в журнале Alzheimer’s and Dementia.

Болезнь Альцгеймера – и целый ряд других болезней – начинается, когда бета-амилоидные пептиды начинают агрегировать, или слипаться, в головном мозге, образуя структуры большего размера, называемые олигомерами (от греческого oligos – незначительный, немногий). Олигомеры, в свою очередь, слипаются в еще более крупные структуры – бета-амилоидные бляшки. Проблема здесь состоит в плохой изученности молекулярных механизмов, ведущих к слипанию бета-амилоида в олигомеры. Более того, остается предметом споров ученых и сама структура олигомеров. Целью этого международного проекта являлось изучение того, что происходит во время агрегации, особенно на ранних стадиях этого процесса.

Используя различные методы анализа (например, масс-спектроскопию), исследователи определили специфические точки на бета-амилоидных пептидах, в которых происходит процесс, называемый авторасщеплением (autocleavage). Обычно бета-амилоидные пептиды разрезаются специализированными ферментами, и это является частью процесса очищения клетки. Но в данном случае бета-амилоиды просто разрываются в строго определенных точках вдоль своей структуры без каких-либо ферментов.

Исследователи установили, что авторасщепление бета-амилоидных пептидов происходит на ранних этапах агрегации. Этот процесс генерирует усеченные фрагменты бета-амилоидов, которые затем могут образовывать комплексы с нормальными интактными молекулами бета-амилоида. Это приводит к образованию нейротоксических олигомеров, которые, как полагают, являются причиной ранних когнитивных проблем, характерных для болезни Альцгеймера.

Кроме того, ауторасщепление бета-амилоида приводит к образованию четко воспроизводимой структуры, или «сигнатуры фрагмента», а это означает, что она может быть использована для раннего обнаружения агрегации бета-амилоида.

Ученые провели скрининг тканей мышей, используемых в качестве стандартных моделей болезни Альцгеймера, а также тканей посмертного человеческого мозга и спинномозговой жидкости. Исследование показало, что процесс ауторасщепления является очень важным клиническим признаком болезни Альцгеймера.

Наконец, исследователи установили, что усеченные пептиды могут быть использованы для разработки антител, способных идентифицировать и связывать такие пептиды. Это позволит врачам вести мониторинг аккумуляции фрагментов бета-амилоида или даже сделать их мишенями иммунной системы пациента.

«Исследование показывает новые бета-амилоидные мишени, связанные с ранними признаками олигомеризации», - говорит руководитель проекта Адриан Шмид (Adrian Schmid). «Это может помочь диагностировать доклиническую стадию болезни Альцгеймера, а также определить факторы, прогнозирующие клиническое ухудшение и прогрессирование тяжелой деменции».

Эти открытия поднимают наше понимание агрегации бета-амилоида на новый уровень и могут иметь большое значение для диагностики болезни Альцгеймера и будущих методов ее лечения.

«Доклинические биомаркеры деменции могут помочь выявлению лиц, которым принесет пользу раннее терапевтическое вмешательство», - дополняет Шмид. «Таким образом, это может улучшить качество жизни пациента, снижая при этом затраты, связанные с длительным оказанием медицинской помощи».

По материалам

Diagnostiquer Alzheimer le plus tôt possible

Оригинальная статья:

Rudinskiy N, Fuerer C, Demurtas D, Zamorano S, De Piano C, Herrmann A, Spires-Jones TL, Oeckl P, Otto M, Frosch MP, Moniatte M, Hyman BT, Schmid AW. Amyloid-beta oligomerization is associated with the generation of a typical peptide fragment fingerprint

© «Диагностировать Альцгеймера как можно раньше». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Альцгеймера. Письменное разрешение обязательно.