Биохимия болезни Альцгеймера: новые данные о структуре бета-амилоида

Молекулярная молния в бета-амилоиде. Когда одна из аминокислот бета-амилоида образует излом, в нем формируется молекулярная молния с очень прочно сцепленными зубцами, показанная здесь зеленым цветом. Еще одна молекулярная молния известна уже давно. Только что открытая молния представляет собой исключительно большую опасность. (Фото: Rebeccah Warmack/UCLA). (Увеличить)

Три десятилетия исследований болезни Альцгеймера не привели к значительным успехам в лечении пациентов. «Ничего не сработало», - комментирует сегодняшнее положение дел в этой области профессор химии и биохимии из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (University of California - Los Angeles, UCLA) Стивен Кларк (Steven Clarke), изучающий биохимию мозга и болезнь Альцгеймера почти 30 лет. «Мы готовы к новым идеям».

И недавно сам профессор Кларк и его коллеги из UCLA сообщили об открытии, которое может привести к прогрессу в борьбе с этой неизлечимой болезнью.

Ученым давно известно, что в мозге людей с болезнью Альцгеймера образуются амилоидные фибриллы – нерастворимые удлиненные веревчатые структуры, вероятно, являющиеся важным ключом к разгадке развития этого заболевания. Еще в 2005 году профессор UCLA Дэвид Эйзенберг (David Eisenberg) и международная группа химиков и молекулярных биологов сообщили в журнале Nature, что амилоидные фибриллы содержат белки, обладающие свойством сцепляться, как зубцы молнии. Более того, исследователи выдвинули гипотезу, что эта жесткая молекулярная молния находится в фибриллах, которые образуются при болезни Альцгеймера, а также при болезни Паркинсона и двух десятках других нейродегенеративных заболеваний. Недавними исследованиями их гипотеза была подтверждена.

Болезнь Альцгеймера, наиболее распространенная причина деменции среди пожилых людей, – необратимое прогрессирующее заболевание головного мозга, убивающее его клетки, постепенно разрушающее память и в конечном итоге влияющее на мышление, поведение и способность выполнять повседневные жизненно важные действия.

В журнале Nature Communications группа из UCLA сообщает, что небольшой белок бета-амилоид, известный также как бета-амилоидный пептид, играющий важную роль в развитии болезни Альцгеймера, имеет две версии – нормальную, наносящую меньше вреда, чем считалось ранее, и версию с повреждением, возникающим с возрастом, наносящую гораздо больший вред.

Ребекка Вормэк (Rebeccah Warmack), ведущий автор этого исследования, установила, что версия бета-амилоида, подвергающаяся возрастной модификации, содержит вторую молекулярную молнию, о которой ранее не было известно. Белки погружены в воду, но из такой фибриллы вся вода выталкивается, так как она запечатана и «застегнута на молнию».

Стивен Кларк, Ребекка Вормэк и их коллеги из UCLA сообщают, что бета-амилоид, небольшой белок, играющий важную роль в развитии болезни Альцгеймера, имеет специфическую аминокислоту, которая может образовывать излом, похожий на излом в садовом шланге. Формирование такого излома приводит к образованию крайне опасной молекулярной молнии, приводящей к гибели нейронов. (Фото:Reed Hutchinson/UCLA). (Увеличить)

Что разлаживается в бета-амилоиде, наиболее распространенные формы которого содержат 40 или 42 аминокислоты, связанные друг с другом как бусины в ожерелье?

Как установили исследователи, с возрастом 23-я аминокислота может самопроизвольно образовывать излом, подобный таковому в садовом шланге. Эта изогнутая форма известна как isoAsp23. В нормальной версии пептида такой второй более сильной молекулярной молнии нет.

«Теперь мы знаем, что может образовываться вторая безводная молния, и ее чрезвычайно трудно «расстегнуть»», - комментирует свое открытие Вормэк. «Мы не знаем, как это сделать».

В нормальной форме бета-амилоида шесть молекул воды, что предотвращает образование молнии с прочно сцепленными зубцами, но образовавшийся излом выталкивает эти молекулы.

«Ребекка показала, что такой излом приводит к более быстрому росту фибрилл, связываемых с болезнью Альцгеймера», - говорит профессор Кларк, изучающий биохимию мозга и болезнь Альцгеймера с 1990 года. «Эта вторая молекулярная молния – исключительно большая опасность. Если уж она застегнута, она застегнута, и если уж образование фибрилл началось, похоже, его уже не остановить. Форма с изломом инициирует опасный каскад событий, который, по нашему мнению, может привести к болезни Альцгеймера».

Почему 23-я аминокислота бета-амилоида иногда образует этот опасный излом?

Профессор Кларк считает, что изломы в этой аминокислоте образуются на протяжении всей жизни, но у нас есть репаративный фермент, который их устраняет.

По его мнению, в процессе старения репаративный фермент, возможно, иногда не срабатывает. «Репаративный фермент может быть эффективен на 99,9%, но через 60 и более лет изломы в конечном итоге накапливаются. Вовремя не исправленные или не подвергшиеся деградации, они могут распространиться практически на каждый нейрон и нанести огромный ущерб».

«Хорошая новость заключается в том, что, зная, в чем заключается проблема, мы можем подумать о способах ее решения», - добавляет Кларк. «И эта изломанная аминокислота - то, к чему мы хотим присмотреться».

Исследование ученых из UCLA дает подсказки фармацевтическим компаниям, которые могли бы разработать способы предотвращения образования изломов или повысить эффективность репаративного фермента; еще один вариант – разработать так называемый «кэп» (от англ. – колпачок) – химическую структуру, которая предотвращала бы рост фибрилл.

Бета-амилоид и намного более крупный (свыше 750 аминокислот) белок тау наносят разрушительный удар с двух флангов, вызывающий образование фибрилл и распространение их по множеству нейронов по всему мозгу. У всех людей есть как бета-амилоид, так и тау. Ученые полагают, что, по-видимому, бета-амилоид продуцирует фибриллы, что приводит к образованию агрегатов тау, которые могут оказывать токсическое воздействие на другие клетки мозга. Однако, как именно происходит взаимодействие бета-амилоида и тау, приводящее к гибели нейронов, пока неизвестно.

По материалам

Biochemists discover new insights into what may go awry in brains of people with Alzheimer’s

Оригинальная статья:

Rebeccah A. Warmack, David R. Boyer, Chih-Te Zee, Logan S. Richards, Michael R. Sawaya, Duilio Cascio, Tamir Gonen, David S. Eisenberg, Steven G. Clarke. Structure of amyloid-β (20-34) with Alzheimer’s-associated isomerization at Asp23 reveals a distinct protofilament interface