![Чарльз Сандерс (Charles Sanders) (в центре) с коллегами Полом Барреттом (Paul Barrett) (слева) и Юанли Соном (Yuanli Song) определили структуру белка, вовлеченного в развитие болезни Альцгеймера. Чарльз Сандерс (Charles Sanders) (в центре) с коллегами Полом Барреттом (Paul Barrett) (слева) и Юанли Соном (Yuanli Song) определили структуру белка, вовлеченного в развитие болезни Альцгеймера.](/images/stories/structure-of-the-C99-protein-suggests-a-new-direction-in-treatment-of-Alzheimers-disease/3.jpg)
Чарльз Сандерс (Charles Sanders) (в центре) с коллегами Полом Барреттом (Paul Barrett) (слева) и Юанли Соном (Yuanli Song) определили структуру белка, вовлеченного в развитие болезни Альцгеймера. (Фото: John Russell/Vanderbilt University)
Молекулярная структура одного из белков, связанных с болезнью Альцгеймера, и удивительное открытие о его взаимодействии с холестерином могут помочь в разработке новых методов лечения этого заболевания, сообщают ученые Университета Вандербильта (Vanderbilt University) в журнале Science.
Профессор биохимии Чарльз Сандерс (Charles Sanders), PhD, и его коллеги из Центра структурной биологии Университета Вандербильта определили структуру фрагмента белка-предшественника амилоида (amyloid precursor protein, APP) - источника бета-амилоида, который, как предполагается, является триггером болезни Альцгеймера. Бета-амилоид организуется в олигомеры, которые убивают нейроны, что приводит к слабоумию и потере памяти. В конечном итоге в головном мозге из олигомеров бета-амилоида образуются бляшки – один из характерных признаков этого заболевания.
«Все, что снижает образование бета-амилоида, должно помочь предотвращать или, возможно, лечить болезнь Альцгеймера», - объясняет профессор Сандерс.
Образование бета-амилоида требует двух «разрезаний» белка APP. В результате действия фермента бета-секретазы образуется белок C99, который затем разрезается другим ферментом – гамма-секретазой. Для определения структуры C99, имеющего один трансмембранный домен, ученые использовали ядерно-магнитный резонанс и спектроскопию электронного парамагнитного резонанса.
Они были удивлены, обнаружив в этом белке связующий домен. На основании ранее опубликованных данных о том, что холестерин способствует развитию болезни Альцгеймера, исследователи предположили, что с этим доменом может взаимодействовать именно холестерин. Чтобы продемонстрировать, что C99 связывает холестерин, они использовали модельную мембранную систему «бицеллы» (bicelles), разработанную профессором Сандерсом.
![Ученые центра структурной биологии Университета Вандербильта определили структуру белка С99 (показан зеленым и синим), вовлеченного в развитие болезни Альцгеймера, и доказали, что С99 связывается с холестерином (показан черным, белым и красным). Это открытие раскрывает роль холестерина в патогенезе болезни Альцгеймера и предлагает новую стратегию разработки препаратов для профилактики и, возможно, лечения этого нейродегенеративного заболевания. Ученые центра структурной биологии Университета Вандербильта определили структуру белка С99 (показан зеленым и синим), вовлеченного в развитие болезни Альцгеймера, и доказали, что С99 связывается с холестерином (показан черным, белым и красным). Это открытие раскрывает роль холестерина в патогенезе болезни Альцгеймера и предлагает новую стратегию разработки препаратов для профилактики и, возможно, лечения этого нейродегенеративного заболевания.](/images/stories/structure-of-the-C99-protein-suggests-a-new-direction-in-treatment-of-Alzheimers-disease/2.jpg)
Ученые центра структурной биологии Университета Вандербильта определили структуру белка С99 (показан зеленым и синим), вовлеченного в развитие болезни Альцгеймера, и доказали, что С99 связывается с холестерином (показан черным, белым и красным). Это открытие раскрывает роль холестерина в патогенезе болезни Альцгеймера и предлагает новую стратегию разработки препаратов для профилактики и, возможно, лечения этого нейродегенеративного заболевания. (Фото: Charles Sanders and colleagues/Vanderbilt University)
«Считается, что холестерин каким-то образом способствует развитию болезни Альцгеймера, однако эти механизмы до сих пор неясны», - поясняет доктор Сандерс. «Связывание холестерина с АРР и его фрагментом С99, видимо, повышает вероятность развития этого заболевания».
Профессор Сандерс и его коллеги предполагают, что связывание с холестерином перемещает АРР к определенным областям клеточной мембраны – так называемым липидным плотикам, содержащим, по выражению Сандерса, «компанию молекул, которые любят тусоваться вместе».
Бета- и гамма-секретазы входят в эту молекулярную «компанию» липидных плотиков.
«Мы считаем, что, когда вокруг АРР нет холестерина, все равно, в какой части мембраны он находится», - продолжает Сандерс. «Но связывание с холестерином переносит его к липидным плотикам, где эти «плохие» секретазы поджидают его, чтобы разрезать и получить бета-амилоид».
Результаты этого исследования предполагают возможность разработки новой терапевтической стратегии, направленной на снижение образования бета-амилоида.
«Если бы удалось разработать препарат, блокирующий связывание холестерина с АРР, мы смогли бы удержать белок от перемещения к липидным плотикам. Вместо этого он расщеплялся бы альфа-секретазой – «хорошей» секретазой, которой нет в плотиках и которая не образует бета-амилоида».
Препараты, подавляющие бета- или гамма-секретазу и напрямую ограничивающие образование бета-амилоида, разработаны и испытаны, но они имеют токсические побочные эффекты. Средство, способное блокировать связывание холестерина с АРР, могло бы быть более специфичным и эффективным в снижении уровней бета-амилоида и, следовательно, в предотвращении, или лечении, болезни Альцгеймера.
Структура C99 имеет и другие интересные особенности.
Мембранный домен C99 изогнут, что было неожиданным, но прекрасно вписывается в предсказанный активный центр гамма-секретазы. Кроме того, определенная аминокислотная последовательность GXXXG (G – Gly; X – любая аминокислота), обычно способствующая димеризации мембранных белков, как оказалось, играет ключевую роль в связывании холестерина. По словам доктора Сандерса, для мотива GXXXG это совершенно новая функция.
«Когда 20 лет назад мы разрабатывали бицеллы, никто не говорил, что когда-нибудь они приведут к открытиям в болезни Альцгеймера», - говорит Сандерс. «Это было интересное исследование в области фундаментальной науки, которое теперь приносит свои плоды».
По материалам
Alzheimer’s protein structure suggests new treatment directions
Оригинальная статья:
P. J. Barrett, Y. Song, W. D. Van Horn, E. J. Hustedt, J. M. Schafer, A. Hadziselimovic, A. J. Beel, C. R. Sanders. The Amyloid Precursor Protein Has a Flexible Transmembrane Domain and Binds Cholesterol
© «Структура белка С99 подсказывает новое направление в лечении болезни Альцгеймера». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Альцгеймера. Письменное разрешение обязательно.
Еще о болезни Альцгеймера
Ген ApoE4 и болезнь Альцгеймера: повышение проницаемости и смерть сосудов головного мозга
Виновник гибели нейронов при болезни Альцгеймера – апоптоз астроцитов
В мозге пациентов с болезнью Альцгеймера идентифицирована новая группа белков
Болезнь Альцгеймера передается от нейрона к нейрону
Новый взгляд на триггер болезни Альцгеймера
Белок-предшественник амилоида способен контролировать свою судьбу
Супрамолекулярные комплексы специфически подавляют агрегацию β-амилоида при болезни Альцгеймера
Астроциты образуют глимфатическую систему головного мозга
Фермент ВАСЕ1 наносит двойной удар по памяти
Установлена связь между тау-белком, длиной митохондрий и болезнью Альцгеймера
Related Articles: |