logo

Пользовательского поиска

Friday 21st of September 2018

Структура белка С99 подсказывает новое направление в лечении болезни Альцгеймера

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Болезнь Альцгеймера
Автор: Administrator   
11.07.2012 16:45

 

Чарльз Сандерс (Charles Sanders) (в центре) с коллегами Полом Барреттом (Paul Barrett) (слева) и Юанли Соном (Yuanli Song) определили структуру белка, вовлеченного в развитие болезни Альцгеймера.

Чарльз Сандерс (Charles Sanders) (в центре) с коллегами Полом Барреттом (Paul Barrett) (слева) и Юанли Соном (Yuanli Song) определили структуру белка, вовлеченного в развитие болезни Альцгеймера. (Фото: John Russell/Vanderbilt University)


Молекулярная структура одного из белков, связанных с болезнью Альцгеймера, и удивительное открытие о его взаимодействии с холестерином могут помочь в разработке новых методов лечения этого заболевания, сообщают ученые Университета Вандербильта (Vanderbilt University) в журнале Science.


Профессор биохимии Чарльз Сандерс (Charles Sanders), PhD, и его коллеги из Центра структурной биологии Университета Вандербильта определили структуру фрагмента белка-предшественника амилоида (amyloid precursor protein, APP) - источника бета-амилоида, который, как предполагается, является триггером болезни Альцгеймера. Бета-амилоид организуется в олигомеры, которые убивают нейроны, что приводит к слабоумию и потере памяти. В конечном итоге в головном мозге из олигомеров бета-амилоида образуются бляшки – один из характерных признаков этого заболевания.

«Все, что снижает образование бета-амилоида, должно помочь предотвращать или, возможно, лечить болезнь Альцгеймера», - объясняет профессор Сандерс.

Образование бета-амилоида требует двух «разрезаний» белка APP. В результате действия фермента бета-секретазы образуется белок C99, который затем разрезается другим ферментом – гамма-секретазой. Для определения структуры C99, имеющего один трансмембранный домен, ученые использовали ядерно-магнитный резонанс и спектроскопию электронного парамагнитного резонанса.

Они были удивлены, обнаружив в этом белке связующий домен. На основании ранее опубликованных данных о том, что холестерин способствует развитию болезни Альцгеймера, исследователи предположили, что с этим доменом может взаимодействовать именно холестерин. Чтобы продемонстрировать, что C99 связывает холестерин, они использовали модельную мембранную систему «бицеллы» (bicelles), разработанную профессором Сандерсом.

Ученые центра структурной биологии Университета Вандербильта определили структуру белка С99 (показан зеленым и синим), вовлеченного в развитие болезни Альцгеймера, и доказали, что С99 связывается с холестерином (показан черным, белым и красным). Это открытие раскрывает роль холестерина в патогенезе болезни Альцгеймера и предлагает новую стратегию разработки препаратов для профилактики и, возможно, лечения этого нейродегенеративного заболевания.

 

Ученые центра структурной биологии Университета Вандербильта определили структуру белка С99 (показан зеленым и синим), вовлеченного в развитие болезни Альцгеймера, и доказали, что С99 связывается с холестерином (показан черным, белым и красным). Это открытие раскрывает роль холестерина в патогенезе болезни Альцгеймера и предлагает новую стратегию разработки препаратов для профилактики и, возможно, лечения этого нейродегенеративного заболевания. (Фото: Charles Sanders and colleagues/Vanderbilt University)

 

 

 

«Считается, что холестерин каким-то образом способствует развитию болезни Альцгеймера, однако эти механизмы до сих пор неясны», - поясняет доктор Сандерс. «Связывание холестерина с АРР и его фрагментом С99, видимо, повышает вероятность развития этого заболевания».

Профессор Сандерс и его коллеги предполагают, что связывание с холестерином перемещает АРР к определенным областям клеточной мембраны – так называемым липидным плотикам, содержащим, по выражению Сандерса, «компанию молекул, которые любят тусоваться вместе».

Бета- и гамма-секретазы входят в эту молекулярную «компанию» липидных плотиков.

«Мы считаем, что, когда вокруг АРР нет холестерина, все равно, в какой части мембраны он находится», - продолжает Сандерс. «Но связывание с холестерином переносит его к липидным плотикам, где эти «плохие» секретазы поджидают его, чтобы разрезать и получить бета-амилоид».

Результаты этого исследования предполагают возможность разработки новой терапевтической стратегии, направленной на снижение образования бета-амилоида.

«Если бы удалось разработать препарат, блокирующий связывание холестерина с АРР, мы смогли бы удержать белок от перемещения к липидным плотикам. Вместо этого он расщеплялся бы альфа-секретазой – «хорошей» секретазой, которой нет в плотиках и которая не образует бета-амилоида».

Препараты, подавляющие бета- или гамма-секретазу и напрямую ограничивающие образование бета-амилоида, разработаны и испытаны, но они имеют токсические побочные эффекты. Средство, способное блокировать связывание холестерина с АРР, могло бы быть более специфичным и эффективным в снижении уровней бета-амилоида и, следовательно, в предотвращении, или лечении, болезни Альцгеймера.

Структура C99 имеет и другие интересные особенности.

Мембранный домен C99 изогнут, что было неожиданным, но прекрасно вписывается в предсказанный активный центр гамма-секретазы. Кроме того, определенная аминокислотная последовательность GXXXG (G – Gly; X – любая аминокислота), обычно способствующая димеризации мембранных белков, как оказалось, играет ключевую роль в связывании холестерина. По словам доктора Сандерса, для мотива GXXXG это совершенно новая функция.

«Когда 20 лет назад мы разрабатывали бицеллы, никто не говорил, что когда-нибудь они приведут к открытиям в болезни Альцгеймера», - говорит Сандерс. «Это было интересное исследование в области фундаментальной науки, которое теперь приносит свои плоды».

 

 

По материалам

Alzheimer’s protein structure suggests new treatment directions

 

Оригинальная статья:

P. J. Barrett, Y. Song, W. D. Van Horn, E. J. Hustedt, J. M. Schafer, A. Hadziselimovic, A. J. Beel, C. R. Sanders. The Amyloid Precursor Protein Has a Flexible Transmembrane Domain and Binds Cholesterol

 

© «Структура белка С99 подсказывает новое направление в лечении болезни Альцгеймера». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Альцгеймера. Письменное разрешение обязательно.

 

 

Еще о болезни Альцгеймера


Ген ApoE4 и болезнь Альцгеймера: повышение проницаемости и смерть сосудов головного мозга

Виновник гибели нейронов при болезни Альцгеймера – апоптоз астроцитов

В мозге пациентов с болезнью Альцгеймера идентифицирована новая группа белков

Болезнь Альцгеймера передается от нейрона к нейрону

Новый взгляд на триггер болезни Альцгеймера

Белок-предшественник амилоида способен контролировать свою судьбу

Супрамолекулярные комплексы специфически подавляют агрегацию β-амилоида при болезни Альцгеймера

Астроциты образуют глимфатическую систему головного мозга

Фермент ВАСЕ1 наносит двойной удар по памяти

Установлена связь между тау-белком, длиной митохондрий и болезнью Альцгеймера

 

 

 

Related Articles:
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday315
mod_vvisit_counterYesterday2264
mod_vvisit_counterThis week9762
mod_vvisit_counterLast week6312
mod_vvisit_counterThis month23401
mod_vvisit_counterLast month26517
mod_vvisit_counterAll days4113807

We have: 86 guests, 10 bots online
Your IP: 54.92.190.11
 , 
Today: Сен 21, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.