ApoE – идеальная мишень для остановки прогрессии болезни Альцгеймера

(25.media.tumblr.com)

Несмотря на все усилия ученых, препаратов, способных повернуть вспять, остановить или хотя бы замедлить развитие болезни Альцгеймера, пока не существует. Прогрессивное нейродегенеративное заболевание, болезнь Альцгеймера лишила памяти и средств к существованию миллионы людей, заставив пациентов и их семьи бороться со страшными последствиями этого недуга. Ученые Института Гладстона (Gladstone Institutes) предлагают новое исследовательское направление, возможно, способное изменить ситуацию к лучшему.

В журнале Neuron, доступном он-лайн, Роберт Мали (Robert Mahley), MD, PhD, и Ядун Хуан (Yadong Huang), MD, PhD, описывают – на молекулярном и клеточном уровне – процесс, посредством которого развитию болезни Альцгеймера способствует важный белок, известный как apoE4, и представляют новую стратегию, которая может кардинально изменить ход прогрессирования заболевания.

Сегодня болезнью Альцгеймера страдают более 5,4 миллионов американцев, с ежегодными затратами на здравоохранение до $ 200 миллиардов. По оценкам экспертов, к 2050 году количество таких пациентов достигнет 16 миллионов, а финансовые расходы на их лечение и обслуживание превысят $ 1 триллион. Однако наибольшую тревогу вызывает тот факт, что клинические испытания всех без исключения препаратов для лечения болезни Альцгеймера – в том числе, показавших себя как перспективные в доклинических исследованиях – закончились неудачей. Причиной такого безрадостного положения, утверждают доктора Мали и Хуан, является то, что ученые учитывают не все возможные биологические мишени.

«Большинство исследований сосредоточено на двух ключевых белков, связанных с болезнью Альцгеймера, – бета-амилоиде и тау», - говорит доктор Мали, почетный президент Института Гладстона и член группы ученых, открывших ароЕ. «Бета-амилоид и тау действительно накапливаются в мозге таких больных, но болезнь Альцгеймера – сложное заболевание со многими молекулярными игроками. Учитывая, что клинические испытания препаратов, мишенью которых являются бета-амилоид и тау, до сих пор терпели неудачу, пора направить нашу энергию на apoE4».

Белок ApoE4 кодируется геном с тем же названием – apoE4. Существует еще два типа, или варианта, ароЕ – apoE2 и apoE3, – каждый из которых оказывает свое влияние на развитие заболевания. Однако в отличие от двух других вариантов ApoE4 уже давно ассоциируется с повышенным риском развития болезни Альцгеймера. Так, в то время как вариант гена apoE4 присутствует в геноме каждого четвертого человека, у пациентов с болезнью Альцгеймера он встречается с частотой 65-80%. Кроме того, ApoE4 вовлечен в развитие и других неврологических заболеваний, включая болезнь Паркинсона и рассеянный склероз, а также значимо коррелирует с плохим клиническим исходом при черепно-мозговых травмах.

Тем не менее, хотя apoE4 и связан с рядом заболеваний, сам ароЕ играет важную роль в нормальной деятельности мозга.

Почетный президент Института Гладстона профессор патологии и медицины UCSF Роберт Мали (Robert Mahley), MD, PhD. (Фото: labs.gladstone.ucsf.edu)

«Белок АроЕ принципиально важен, так как помогает устранять повреждения клеток головного мозга», - объясняет доктор Хуан, соавтор статьи, адъюнкт-профессор неврологии и патологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско (University of California, San Francisco, UCSF), филиалом которого является Институт Гладстона. «Когда клетки мозга, или нейроны, повреждаются в результате травмы, стресса или в процессе нормального старения, они синтезируют ароЕ, чтобы быстрее устранить эти повреждения».

Однако характер свертывания варианта apoE4 – в отличие от apoE2 или apoE3 –таков, что может привести к возникновению серьезнейших проблем. Синтез apoE4 в нейронах является триггером цепочки событий, которая, с течением времени, иногда ведет к дегенерации и гибели нейронов. Например, существуют доказательства того, что при синтезе apoE4 один из ферментов отрезает часть белка, создавая фрагменты apoE4, нарушающие нормальное функционирование клетки. В результате в нейронах накапливаются патологические формы тау-белка, что еще более усугубляет состояние нервных клеток.

Кроме того, ApoE4 нарушает нормальный процесс удаления избыточного бета-амилоида. В результате бета-амилоид продолжает накапливаться до токсичного уровня, еще больше нарушая функции нейронов. Этот сложный и многоступенчатый каскад может объяснить, почему потерпели неудачу все препараты, мишенью которых являются только бета-амилоид или тау – они не воздействует на лежащую в основе проблему apoE4.

«Даже имея препараты, способные удалять из клетки бета-амилоид и тау, мы по-прежнему сохраняем почву для развития болезни, позволяя неправильно свернутым белкам ароЕ беспрепятственно продолжать свое дело», - заключает доктор Мали, профессор патологии и медицины UCSF. «Но если мы переключим наши усилия на разработку препаратов, исправляющих форму белка apoE4, у нас появится реальный шанс замедлить или даже остановить болезнь. С этой целью мы разработали препараты, так называемые корректоры структура apoE4, способные превратить патологический apoE4 в молекулу, которая структурно и функционально близка к так называемому «нормальному» белку apoE3».

«В этом обобщающем и всестороннем исследовании доктора Мали и Хуан – настоящие лидеры в области ароЕ и болезни Альцгеймера – напоминают, что мы должны учитывать все известные аспекты этой страшной болезни», - комментирует статью Леннарт Мак (Lennart Mucke), MD, руководитель неврологических исследований в Гладстоне. «Я надеюсь, что, объединив усилия ученых Гладстона и исследователей всего мира, мы сейчас ближе, чем когда-либо, к разработке методов лечения, которые действительно многое изменят для пациентов и их семей».

По материалам

Gladstone Scientists: “ApoE Is an Ideal Target for Halting Progression of Alzheimer’s Disease”

Оригинальная статья:

Robert W. Mahley, Yadong Huang. Apolipoprotein E Sets the Stage: Response to Injury Triggers Neuropathology

© «ApoE – идеальная мишень для остановки прогрессии болезни Альцгеймера». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Альцгеймера. Письменное разрешение обязательно.

Еще о болезни Альцгеймера

Подтверждена разрушительная роль активации астроцитов при болезни Альцгеймера

Перспективное соединение восстанавливает память у мышей с моделью болезни Альцгеймера

Установлена связь между болезнью Альцгеймера и воспалением

Болезнь Альцгеймера: вакцина не за горами

Предложена новая модель прогрессии болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера: мишень верна, но пули не попадают в яблочко

В качестве мишени для лечения болезни Альцгеймера предложен бета-аррестин

Экстракты зеленого чая и красного вина блокируют ключевой шаг в развитии болезни Альцгеймера

Низкобелковая диета восстанавливает когнитивные способности мышей с моделью болезни Альцгеймера

Новая биологическая роль тау-белка?