Гиперэкспрессия альфа-синуклеина нарушает процесс рециклинга белков при болезни Паркинсона

Ученые получили трехмерные изображения коры головного мозга трансгенных мышей, экспрессирующих человеческий белок альфа-синуклеин, и обнаружили чрезвычайно увеличенные нервные окончания. На этом изображении увеличенное нервное окончание (зеленое) образует синапс (красный) с дендритным шипиком (золотистый). Нормальный, меньшего размера терминал (синий) образует синапс с соседним шипиком на том же дендрите. (Фото: National Center for Microscopy and Imaging Research, UC San Diego)

Ученые Школы медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California, San Diego School of Medicine) получили подтверждения тому, что избыточная экспрессия белка альфа-синуклеина нарушает в нейронах головного мозга жизненно важные процессы рециклинга белков, следствием чего является прогрессирующая дегенерация и конечная гибель нервных клеток.

Это открытие, опубликованное в журнале The Journal of Neuroscience, имеет большое значение для более глубокого понимания причин и патогенеза болезни Паркинсона – тяжелого и неизлечимого на сегодня нейродегенеративного заболевания.

«Это важная и уникальная новая информация. Я не думаю, что кто-либо до сих пор понимал, насколько большую роль альфа-синуклеин играет в управлении возвращением изношенных белков из синапсов, и роль изменений в этом процессе в развитии болезни Паркинсона», - говорит руководитель исследования профессор неврологии и биоинженерии Марк Эллисман (Mark Ellisman), PhD, директор Национального научно-исследовательского центра микроскопии и визуализации (National Center for Microscopy and Imaging Research, NCMIR), основанного в базе Калифорнийского университета в Сан-Диего.

Болезнь Паркинсона характеризуется постепенным разрушением клеток мозга, синтезирующих дофамин – медиатор, участвующий в регуляции движений и эмоций. Симптомы заболевания включают в себя усиливающуюся потерю контроля над мышцами и движениями. Хотя в большинстве случаев болезнь Паркинсона носит спорадический характер – то есть, ее причина неизвестна – существуют и наследственные формы заболевания, связанные с определенными генными мутациями и модификациями.

Группа профессора Эллисмана и их коллеги из Университета Иллинойса (University of Illinois), Урбана, сосредоточили свое внимание на одном из таких генных продуктов – альфа-синуклеине. Используя целый ряд передовых технологий визуализации, включая новый флуоресцентный метод маркировки, разработанный для электронной микроскопии лабораторией Нобелевского лауреата Роджера Цзяня (Roger Tsien), ученые создали трехмерные карты распределения альфа-синуклеина как в культивируемых нейронах, так и в нейронах генно-инженерных мышей с гиперэкспрессией человеческого альфа-синуклеина.

Они установили, что избыточный альфа-синуклеин накапливается в пресинаптическом окончании – части контакта между аксонами и дендритами клеток головного мозга, в которой они обмениваются химическими сигналами.

«Избыточная экспрессия альфа-синуклеина вызвала гипертрофию этих окончаний», - комментирует результаты Даниэла Боасса (Daniela Boassa), PhD, научный сотрудник NCMIR и первый автор статьи. «Окончания были увеличены, наполнены структурами, которых мы обычно не видим».

Доктор Боасса считает, что накопление альфа-синуклеина в окончаниях нейронов, по-видимому, мешает нормальным процессам деградации и утилизации белков в нервных клетках. Это постепенно ухудшает высвобождение нейротрансмиттеров. Со временем нейроны могут просто перестать функционировать и умереть.

«В других исследованиях было установлено, что болезнь Паркинсона характеризуется прогрессирующей потерей транспорта везикул и высвобождения нейротрансмиттеров», - продолжает доктор Боасса. «Наше исследование дает структурное и механистическое объяснение, почему это происходит».

По ее мнению, это открытие проливает свет на причины болезни Паркинсона, по крайней мере, некоторых ее наследственных форм. Теперь исследователи планируют более глубоко изучить пути распространения болезни и то, как дисфункциональные альфа-синуклеиновые белки передаются от нейрона к нейрону, ускоряя прогрессию заболевания.

«Чем лучше мы поймем механизмы болезни Паркинсона, тем легче будет разработать методы клинического воздействия», - заключает ученый.

По материалам

Excess Protein Linked to Development of Parkinson’s Disease

Аннотация к статье Mapping the Subcellular Distribution of α-Synuclein in Neurons using Genetically Encoded Probes for Correlated Light and Electron Microscopy: Implications for Parkinson's Disease Pathogenesis

© «Гиперэкспрессия альфа-синуклеина нарушает процесс рециклинга белков при болезни Паркинсона». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на сайт LifeSciencesToday.

Еще о рециклинге белков

Причина нарушения рециклинга белков при всех формах бокового амиотрофического склероза – мутации в гене убиквилина-2