Найдено недостающее звено в развитии болезни Паркинсона

Сердце мыши (показано серым) демонстрирует признаки сердечной недостаточности, так как в нем отсутствует белок Mfn2, недавно идентифицированный как ключевая молекула процесса отбраковки митохондрий. На сердце мыши наложена трубка сердца плодовой мушки, показанная в цвете. Она также демонстрирует признаки недостаточности, поскольку в ней отсутствует белок паркин – другая ключевая молекула системы контроля над качеством митохондрий. Молекулы, вовлеченные в развитие сердечной недостаточности, играют роль и в развитии болезни Паркинсона. (Фото: Gerald W. Dorn II, MD)

Ученые Школы медицины Вашингтонского Университета в Сент-Луисе (Washington University School of Medicine in St. Louis) описали недостающее звено в процессе того, как повреждение митохондрий приводит к болезни Паркинсона и, как это ни удивительно, к некоторым формах сердечной недостаточности.

Об открытии сообщается в журнале Science.

Митохондрии производят энергию, необходимую клетке для выполнения своих многочисленных функций. И хотя ткани сердца и мозга – по форме и по функциям – кажутся совершенно разными, у них есть одна жизненно важная общая черта – огромная потребность в топливе.

Работая с сердцами мышей и плодовых мушек, исследователи установили, что один из белков – митофузин 2 (mitofusin 2, Mfn2) – является тем недостающим и так долго ускользавшим от ученых звеном в цепи событий, контролирующих состояние митохондрий.

Сделанное на клетках сердца новое открытие, по крайней мере, частично объясняет давно известную эпидемиологическую связь между болезнью Паркинсона и сердечной недостаточностью.

«Если у вас болезнь Паркинсона, риск развития у вас сердечной недостаточности повышается более чем в два раза, а риск умереть от сердечной недостаточности – на 50 процентов», - говорит руководитель исследования профессор медицины Джералд В. Дорн II (Gerald W. Dorn II), MD. «Это позволяет предположить, что они как-то связаны, и теперь мы идентифицировали механизм, лежащий в основе этой связи».

В клетках сердечной мышцы и нейронах головного мозга огромное количество митохондрий, состояние которых должно строго контролироваться: поврежденные митохондрии не только прекращают вырабатывать энергию, но и начинают ее потреблять, а также синтезируют токсичные для клетки молекулы. Такого рода повреждения, в конечном счете, могут привести к болезни Паркинсона или сердечной недостаточности, в зависимости от того, какой орган затронут. В здоровой клетке большую часть времени системы контроля следят за тем, чтобы поврежденные или неспособные выполнять свою функцию митохондрии были обнаружены и удалены.

За последние 15 лет ученые описали большую часть этой системы контроля. Сейчас хорошо понятны и начало и конец цепи событий. С 2006 года ученые работают над выявлением таинственный средней части цепи – той части, которая позволяет внутренней среде дефектной митохондрии передавать остальной части клетки информацию о том, что она должна быть уничтожена.

«Это очень важный вопрос», - говорит профессор Дорн. «Ученые могли бы изобразить среднюю часть цепи как черный ящик. Как эти внутренние сигналы митохондрий о самоуничтожении передаются белкам, находящимся далеко от них в окружающей их клеточной среде и организующим ее фактическое уничтожение?»

«Насколько мне известно, никто не связывал мутацию в Mfn2 с болезнью Паркинсона», - говорит профессор Дорн. «И до недавнего времени, я думаю, никто и не обращал на нее внимание. Это не то, что, как предполагается, должен делать Mfn2».

Профессор медицины Джералд В. Дорн II (Gerald W. Dorn II), MD. (Фото: octnews.org)

Митофузин 2 известен своей ролью в слиянии митохондрий – процессе, ответственном за обмен митохондриальной ДНК при примитивной форме полового размножения.

«Молекулы митофузина выглядят, как маленькие петли липучки», - говорит Дорн. «Они помогают сливаться внешним мембранам митохондрий. С точки зрения слияния митохондрий митофузины 1 и 2 делают почти одно и то же. Мы же описали совершенно новую функцию Mfn2».

Система контроля над качеством митохондрий начинается с того, что профессор Дорн называет «аварийной кнопкой».

«Если митохондрии живы, они должны выполнять некоторую работу, чтобы держать эту кнопку в не нажатом состоянии, чтобы предотвратить свое саморазрушение», - объясняет Дорн.

В частности, митохондриям нужно импортировать молекулу, называемую PINK, которую они затем разрушают. Находясь в плохом состоянии, они не могут разрушить PINK, и ее уровень начинает расти. Затем в дело вступает недостающее звено, открытое Дорном и его коллегой старшим научным сотрудником Юн Чэном (Yun Chen), PhD. При достаточно высоких уровнях PINK в белке Mfn2, находящемся на поверхности митохондрий, происходит химическое изменение – белок фосфорилируется. Фосфорилированный Mfn2 на поверхности митохондрий связывается с молекулой белка паркина, находящейся в цитоплазме клетки.

Связываясь с Mfn2 на дефектной митохондрии, паркин ставит на ней метку «смерти». Такие метки привлекают к себе специальные клеточные компартменты, которые «съедают» помеченные митохондрии. Пока все звенья системы контроля над качеством функционируют должным образом, поврежденные электростанции удаляются, расчищая пространство для здоровых.

«Но если в белке PINK произошла мутация, развивается болезнь Паркинсона», - продолжает Дорн. «Болезнь Паркинсона развивается и в случае мутации в белке паркин. Около 10 процентов случаев болезни Паркинсона связаны с этими или иными уже идентифицированными мутациями».

По его мнению, открытие связи Mfn2 с PINK и паркином указывает на существование новой генетической формы болезни Паркинсона. И это может помочь улучшить диагностику болезни Паркинсона и сердечной недостаточности.

«Я думаю, ученые внимательно изучат наследственные случаи болезни Паркинсона, которые не объясняются уже известными мутациями», - говорит Дорн. «Они будут искать мутации в Mfn2, связанные с потерей его функции, и я думаю, что, скорее всего, найдут такие».

Как кардиолог Дорн и его коллеги уже обнаружили мутации в Mfn2, которые, как представляется, объясняют некоторые семейные формы сердечной недостаточности – постепенное ухудшение состояния сердечной мышцы, ведущее к нарушению обеспечения организма кровью. Он полагает, что при сердечной недостаточности был бы целесообразен поиск мутаций и в PINK и паркине.

По материалам

Missing link in Parkinson’s disease found

Аннотация к статье PINK1-Phosphorylated Mitofusin 2 Is a Parkin Receptor for Culling Damaged Mitochondria

© «Найдено недостающее звено в развитии болезни Паркинсона». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на главную страницу сайта LifeSciencesToday.