В таблетках или в инъекциях, препарат подавляет фермент, необходимый для деления раковых клеток

Инкапсулированный в липосому препарат под условным названием OTS964 попадает в раковые клетки, где блокирует фермент TOPK, предотвращая конечную стадию процесса клеточного деления. (Рис. Jae-Hyun Park D.V.M., Ph.D., Research Associate/Assistant Professor, Section of Hematology/Oncology, The University of Chicago)

Ученым удалось достичь полной регрессии агрессивного рака легких у мышей

Как следует из результатов исследования, опубликованного в журнале Science Translational Medicine, новый препарат, известный как OTS964, вызывает полную регрессию пересаженных мышам опухолей, относящихся к одному из типов агрессивного человеческого рака легких. Препарат OTS964, применяемый как в виде таблеток, так и в виде инъекций, подавляет действие белка, в избыточном количестве вырабатываемого клетками нескольких типов опухолей, включая рак легкого и молочной железы, но редко экспрессируемого клетками здоровых тканей. Без этого белка раковые клетки не могут завершить процесс деления и погибают.

Препарат хорошо переносится при приеме внутрь и обладает ограниченной токсичностью. Внутривенная форма, доставляемая в липосомах, столь же эффективна и имеет меньшее количество побочных эффектов. Оба подхода вызывают полную регрессию пересаженных опухолей.

«Молекулярную мишень этого препарата мы определили десять лет назад, но на то, чтобы найти эффективный способ ее подавления, нам потребовалось почти десять лет», - говорит руководитель исследования Юсуке Накамура (Yusuke Nakamura) MD, PhD, профессор медицины Чикагского университета (University of Chicago) и заместитель директора Центра персонализированной терапии (Center for Personalized Therapeutics). «В качестве первого шага мы провели скрининг 300000 соединений, а затем синтезировали более 1000 из них и нашли несколько, которые, скорее всего, должны работать в организме человека. Мы сосредоточились на наиболее эффективном. Мы думаем, теперь у нас в руках кое-что очень перспективное».

Мишенью OTS964 является TOPK (Т – lymphokine-activated killer cell – originated protein kinase), белок, экспрессируемый клетками целого ряда злокачественных опухолей человека и, как полагают, способствующий опухолевому росту. Высокий уровень экспрессии TOPK коррелирует с плохим прогнозом у больных с раком молочной железы и легких.

Препарат OTS964 индуцирует нарушение цитокинеза и клеточную смерть (близкую к апоптозу) раковых клеток. Желтая стрелка указывает на межклеточный мостик, красная – на умирающую раковую клетку. (Рис. Jae-Hyun Park D.V.M., Ph.D., Research Associate/Assistant Professor, Section of Hematology/Oncology, The University of Chicago)

Первоначальные исследования препарата и его предшественника, OTS514, показали их эффективность в уничтожении раковых клеток. Но они обладали способностью нарушать образование новых красных и белых кровяных клеток, в результате чего развивалась умеренная анемия и увеличивался риск инфекций. В то же время эти препараты усиливали образование тромбоцитов, помогающих свертыванию крови.

Инкапсуляция этих препаратов в липосомы – микроскопические пузырьки, похожие на клеточную мембрану, обычно используемые для транспортировки лекарств в организме, – позволила исследователям добиться отмены эффекта снижения уровней красных и белых кровяных клеток. По их словам, такой подход «полностью устранил кроветворную токсичность».

OTS964 (в липосомах и без защиты) был протестирован на мышах с крайне агрессивной человеческой опухолью легкого, известной как LU-99. Исследователи позволили опухолям достичь объема 150 кубических миллиметров (примерно размера изюмины), а затем внутривенно вводили препарат шести мышам два раза в неделю в течение трех недель. Опухоли быстро сокращались и продолжали сокращаться даже после остановки лечения. У пяти из шести мышей новообразования исчезли полностью (у трех в течение 25 дней после первой процедуры, у двух – в течение 29). У мышей, получавших препарат в инкапсулированном в липосомы виде, не наблюдалось каких-либо побочных эффектов, в том числе кроветворной токсичности.

Препарат оказался эффективным и при приеме в больших дозах внутрь. Шесть мышей с опухолями легких LU-99 ежедневно в течение двух недель получали OTS964 в дозах 100 миллиграммов/килограмм. После приема последней дозы препарата также наблюдалось непрерывное уменьшение размеров опухолей. У всех шести мышей опухоли полностью исчезли. У всех этих животных наблюдались низкие уровни белых клеток крови, но они восстановились в течение двух недель.

Профессор медицины Чикагского университета Юсуке Накамура (Yusuke Nakamura), MD, PhD. (Фото: Bruce Powell for the University of Chicago Medicine)

«Полную регрессию опухолей в мышиной модели удается увидеть редко», - прокомментировал профессор Накамура результаты своей работы. «Многие препараты могут подавлять их рост, но их полная регрессия – большая редкость».

Аналогичные исследования действия препарата на опухолевые клетки, растущие вне организма, позволили ученым снять процесс умирания раковых клеток на видео. По-видимому, TOPK играет центральную роль в позднем цитокинезе – заключительном этапе клеточного деления. Делящиеся раковые клетки начинали разделяться на две новые клетки, но не могли полностью разъединиться, сохраняя межклеточный мостик.

«Без TOPK клетки не могут разделиться, они не могут оторваться друг от друга», - продолжает профессор Накамура. «Они не могут завершить этот процесс и остаются связанными крошечным мостиком. Когда же он, в конце концов, распадается, они не могут сомкнуть мембрану. Все из клеток выплескивается, они страдают и умирают».

TOPK может стать хорошей мишенью препаратов для лечения нескольких типов рака, так как кодирующий этот белок ген часто гиперактивен при раке груди, головного мозга, печени, мочевого пузыря и при других солидных опухолях, а также при некоторых типах лейкемии. Профессор Накамура и его коллеги, в сотрудничестве с университетскими онкологами, рассчитывают начать первую фазу клинических испытаний своего препарата уже в конце 2015 года.

Обработка препаратом OTS964 индуцирует нарушение цитокинеза с образованием межклеточных мостиков, что в конечном итоге вызывает апоптоз. (Видео: Jae-Hyun Park D.V.M., Ph.D., Research Associate/Assistant Professor, Section of Hematology/Oncology, The University of Chicago)

По материалам

Highly effective new anti-cancer drug shows few side effects in mice

Оригинальная статья:

Yo Matsuo, Jae-Hyun Park, Takashi Miyamoto, Shinji Yamamoto, Shoji Hisada, Houda Alachkar, and Yusuke Nakamura. TOPK inhibitor induces complete tumor regression in xenograft models of human cancer through inhibition of cytokinesis

Источник: NanoNewsNet