Наноключ к сердцу … опухоли

(news2000.com.ua)

Проблема многих даже высокоэффективных противоопухолевых препаратов состоит в том, что очень часто им не удается достичь клеток, находящихся глубоко внутри солидных раковых новообразований. Новое средство доставки генов, возможно, поможет найти путь к самому сердцу опухолей.

Солидные раковые опухоли – это плотные конгломераты клеток, и часто высокотоксичные для раковых клеток препараты не могут попасть во внутренние области опухоли. Так, внутривенное введение позволяет цитостатикам проникать лишь в клетки наружных слоев солидных опухолей. Группа ученых под руководством доктора Манфреда Огриса (Manfred Ogris) из Мюнхенского университета Максимилиана-Людвига (Ludwig-Maximilians-Universität München) разработала новую систему доставки генов, целью которой является открыть молекулам лекарственных препаратов путь к их мишеням через сосудистую сеть.

Для постоянного роста раковым опухолям необходимо стабильное поступление питательных веществ и кислорода, и они могут обеспечить себя всем необходимым, только развивая локальное кровоснабжение, то есть новые кровеносные сосуды. По сравнению с обычными здоровыми сосудами стенки вновь образовавшихся опухолевых уже более проницаемы, что в принципе должно было бы способствовать доставке цитотоксинов к опухолевым клеткам. Однако в опухолях не функционирует лимфатическая система, и связанное с накоплением лимфы повышенное давление противостоит этому эффекту, ограничивая распространение препаратов. Но в еще большей степени увеличить проницаемость кровеносных сосудов можно: этим свойством обладает цитокин с провоспалительной активностью фактор некроза опухолей-альфа (Tumor Necrosis Factor α, TNFα).

Фактор некроза опухолей-альфа уже используется в комбинации с химиопрепаратами для лечения раковых опухолей мышц конечностей, но в этом случае локальные сосудистые сети должны быть удалены хирургическим путем.

«К сожалению, терапевтически эффективные количества фактора некроза опухолей нельзя вводить системно, так как это приведет к изменению проницаемости сосудов во всем организме», - поясняет доктор Огрис. «Поэтому данный подход неприемлем при опухолях внутренних органах или рассеянных метастазах».

В решении этой проблемы может помочь новая стратегия, основанная на генной терапии. Идея немецких ученых состоит в том, чтобы доставить ген фактора некроза опухолей-альфа непосредственно и селективно в раковые клетки. Реализация этой идеи заставит сами опухолевые клетки синтезировать и секретировать этот цитокин. Повышение его локальной концентрации увеличит проницаемость сосудов, но только в непосредственной близости от опухоли.

Клетка раковой опухоли простаты. (Фото: Anne Weston/Cancer Research UK/Visuals Unlimited/Corbis)

В сотрудничестве с учеными Мюнхенского технического университета (Technische Universität München) и Мюнхенского центра Гельмгольца (Helmholtz Zentrum München), исследователи разработали новый вариант гена TNFα, который синтезирует гораздо большее количество этого белка и, в отличие от немодифицированного, неспособен вызвать неспецифическое воспаление. Затем в специальные наночастицы были встроены плазмиды, которые защищают фрагменты ДНК от инактивации в крови и ориентируют их на раковые клетки. Эксперименты, проведенные на клеточных культурах, подтвердили, что обработанные такими наночастицами опухолевые клетки действительно синтезируют большое количество TNFα.

Обработка только наночастицами оказывает на раковые клетки лишь умеренное воздействие, но их введение в сочетании с химиотерапевтическим препаратом доксорубицином значительно тормозит рост опухоли. Под фирменным названием Doxil (Доксил) доксорубицин, подавляющий репликацию ДНК, доступен в инкапсулированной в липосомы форме. Инкапсуляция препарата в липосомы диаметром 100 нм смягчает побочные эффекты и увеличивает период его полураспада в крови, что делает его более эффективным.

Ученые в режиме реального времени наблюдали накопление химиопрепарата в опухолевой ткани у мышей с нейробластомами и ксенотрансплантатами человеческих опухолей печени, которым до введения Доксила вводились наночастицы с геном фактора некроза опухолей-альфа. В некоторых случаях этого сочетания было достаточно, чтобы остановить рост опухолей даже у тех животных, которые уже прошли три курса лечения, что означает, что в данном случае удалось избежать развития лекарственной резистентности, часто ограничивающей эффективность химиотерапии.

В дополнение к элиминации первичной опухоли эффективная терапия должна убивать метастатические опухоли, развившиеся в других тканях. Новая стратегия значительно сокращает рост метастазов у мышей с нейробластомами и перевитыми опухолями толстой кишки человека, давшими метастазы в печень.

«TNFα может оказаться полезным и в сочетании с другими препаратами и при других схемах лечения», - считает доктор Огрис. «Сейчас мы собираемся оптимизировать нашу систему доставки генов, и, надеюсь, скоро сможем приступить к планированию доклинических испытаний этого нового подхода».

По материалам

Ein nanogroßer Türöffner im Tumor

Аннотация к статье Systemic TNFα Gene Therapy Synergizes With Liposomal Doxorubicine in the Treatment of Metastatic Cancer

© «Наноключ к сердцу … опухоли». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на данную страницу сайта.

Еще о раке

Мультиформная глиобластома может развиваться из различных клеток мозга

Существуют ли раковые стволовые клетки?

МикроРНК помогут предотвратить дедифференциацию раковых клеток в стволовые

Ученые отследили процесс образования опухоли раковыми стволовыми клетками

Найден ген, определяющий развитие меланомы

Швейцарские ученые решили лишить раковые клетки статуса бессмертных