Открыт рецептор, ответственный за межклеточное распространение амилоидных агрегатов при болезнях Альцгеймера и Паркинсона

Электронная микрофотография агрегатов неправильно свернутого тау в межклеточном пространстве. Американские ученые идентифицировали рецептор, позволяющий таким агрегатам проникать в соседние клетки. Блокирование этого рецептора лекарственными препаратами может помочь в лечении болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний. (Фото: PNAS)

Болезни Альцгеймера и Паркинсона объединяет механизм межклеточной передачи белковых агрегатов

Ученые из Школы медицины Вашингтонского университета в Сент-Луисе (Washington University School of Medicine in St. Louis) описали механизм распространения по головному мозгу поврежденных патогенных белков, способствующий прогрессии болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других разрушающих мозг нейродегенеративных заболеваний.

Как свидетельствуют результаты только что опубликованного в Proceedings of the National Academy of Sciences исследования, помочь в лечении этих заболеваний может блокирование определенного типа рецепторов – гепарансульфат протеогликанов (heparan sulfate proteoglycans, HSPGs).

«Многие из ферментов, участвующих в синтезе HSPGs или так или иначе способствующих их функционированию, являются хорошими мишенями лекарственных препаратов», - говорит ведущий автор статьи профессор неврологии Марк Дайемонд (Марк Diamond), MD. «В перспективе мы должны научиться «выключать» эти ферменты с помощью лекарств и, возможно, прерывать развитие нескольких нейродегенеративных заболеваний».

За последнее десятилетие профессор Дайемонд собрал доказательства того, что в распространении по головному мозгу болезни Альцгеймера, и других нейродегенеративных заболеваний, и болезней, вызываемых неправильно свернутыми белками – так называемыми прионами, – есть много общего.

Белки представляют собой длинные цепочки аминокислот, выполняющие многие фундаментальные биологические функции. Свойства белка частично определяются его трехмерной структурой. Специфические особенности 3-D структуры прионов делают эти белки токсичными. Прионы распространяются по мозгу, индуцируя неправильное сворачивание других молекул этого же белка.

Среди самых печально известных прионных заболеваний – губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота («коровье бешенство»), быстро разрушающее мозг коров, и близкое к нему наследственное заболевание человека – болезнь Кройтцфельдта-Якоба.

Профессор Дайемонд и его коллеги показали, что часть внутренней структуры нервных клеток, известная как тау-белок, может принимать патологическую конфигурацию, называемую амилоидом. Эти неправильно свернутые варианты тау слипаются друг с другом, образуя внутриклеточные агрегаты. Как и прионы, такие агрегаты распространяются от клетки к клетке и индуцируют свое дальнейшее распространение, заставляя молекулы тау формировать амилоидные скопления во все новых и новых клетках.

Первый автор статьи Брэндон Холмс (Brandon Holmes), показал, что HSPGs необходимы для связывания, интернализации и распространения агрегатов тау. При генетическом подавлении или химической модификации HSPGs в клеточных культурах и у модельных животных агрегаты тау не могут проникнуть в клетки, блокируя тем самым дальнейшее межклеточное распространение неправильно свернутого тау.

Кроме того, HSPGs необходимы для интернализаци и межклеточного распространения фибрилл связанного с болезнью Паркинсона неправильно свернутого альфа-синуклеина (но не фибрилл хантингтина), предполагая существование единого механизма поглощения клетками и распространения прионоподобных белков при тау- и синуклеинопатии.

По словам профессора Дайемонда, «это говорит о том, что когда-нибудь мы сможем соединить наши представления об этих процессах с лечением двух или более больших классов нейродегенеративных заболеваний».

«Сейчас мы изучаем около 15 генов, чтобы определить, какие из них наиболее важны для взаимодействия HSPGs с тау», - добавляет Холмс. «Это покажет, какие белки должны стать мишенями новых лекарственных препаратов».

По материалам

Receptor may aid spread of Alzheimer’s and Parkinson’s in brain

Оригинальная статья:

B. B. Holmes, S. L. DeVos, N. Kfoury, M. Li, R. Jacks, K. Yanamandra, M. O. Ouidja, F. M. Brodsky, J. Marasa, D. P. Bagchi, P. T. Kotzbauer, T. M. Miller, D. Papy-Garcia, M. I. Diamond. Heparan sulfate proteoglycans mediate internalization and propagation of specific proteopathic seeds

© «Открыт рецептор, ответственный за межклеточное распространение амилоидных агрегатов при болезнях Альцгеймера и Паркинсона». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Нейродегенеративные заболевания.