Найден молекулярный переключатель, контролирующий рост клеток глиобластомы

Адъюнкт-профессор неврологии и нейротерапевтики UT Southwestern Амин Хабиб (Amyn Habib), MD. (Фото: UT Southwestern)

Ученые из Юго-западного медицинского центра Техасского университета (UT Southwestern Medical Center) идентифицировали молекулу-«выключатель», воздействуя на которую можно замедлить и в конечном итоге подавить рост наиболее часто диагностируемой злокачественной опухоли головного мозга.

Результаты работы американских исследователей, опубликованные в журнале Cell Reports, говорят о том, что белок RIP1 фактически является посредником выживания клеток опухоли головного мозга – мультиформной глиобластомы, – либо защищая, либо разрушая их. Ученые полагают, что RIP1, присутствующий в большинстве глиобластом, может стать мишенью будущих препаратов для лечения этих крайне агрессивных опухолей.

«Мы установили новый механизм с участием белка RIP1, регулирующий деление и смерть клеток глиобластомы», - комментирует работу ее руководитель адъюнкт-профессор неврологии и нейротерапевтики UT Southwestern Амин Хабиб (Amyn Habib), MD. «… это открытие указывает на мишень для разработки возможного варианта медикаментозного лечения, которого в настоящее время не существует».

Белок RIP1 является главным медиатором гибели клеток в ответ на клеточный стресс, но он может быть и посредником выживания клеток путем активации NF-kB. RIP1 действует как переключатель EGFR-сигналинга. EGFRvIII – онкогенный мутант, не связывающий лиганд и ко-экспрессирующийся с EGFRWT в клетках мультиформной глиобластомы. EGFRvIII связывает убиквитинлигазы с RIP1, что приводит к K63-опосредованному убиквитинированию RIP1. RIP1 связывается с TAK1 и NEMO, образуя сигналосому EGFRvIII-RIP1, активирующую NF-kB. При мультиформной глиобластоме RIP1 играет важную роль в EGFRvIII-опосредованной онкогенности и коррелирует с активацией NF-kB. Удивительно, но активация EGFRWT лигандом EGF приводит к негативной регуляции EGFRvIII с диссоциацией сигналосомы EGFRvIII-RIP1, потерей убиквитинирования RIP1и активации NF-kB, а также к ассоциации RIP1с FADD и каспазой-8. Если экспрессия EGFRWT превышает экспрессию EGFRvIII, добавление EGF вызывает опосредуемую киназой RIP1 клеточную смерть. Взаимосвязь EGFRWT-EGFRvIII-RIP1 может регулировать онкогенность и чувствительность к адресному лечению мультиформной глиобластомы. (Рис. Cell Reports)

Для изучения взаимосвязей онкогенных мутантных клеточных рецепторов EGFRvIII и белка RIP1 ученые использовали животные модели. Оба белка принимают участие в активации NFκB – семейства белов, опосредующих рост злокачественных клеток. Ингибирование RIP1 у животных с экспериментальной моделью глиобластомы приводит к подавлению NFκB и сигналинга, стимулирующего опухолевый рост. Но RIP1 можно и активировать, чем направить раковые клетки по пути саморазрушения – к апоптозу и некрозу.

По данным Американского онкологического общества (American Cancer Society), около 30 процентов опухолей головного мозга являются глиомами – быстрорастущим резистентным к лечению типом опухолей, к которому относятся глиобластомы, астроцитомы, олигодендроглиомы и эпендимомы. Во многих случаях выживание пациентов связано с новыми методами лечения, разработка которых находится на стадии клинических испытаний.

По материалам

Cellular switch controls growth of brain tumor cells

Оригинальная статья:

Vineshkumar Thidil Puliyappadamba, Sharmistha Chakraborty, Sandili S. Chauncey, Li Li, Kimmo J. Hatanpaa, Bruce Mickey, Shayan Noorani, Hui-Kuo G. Shu, Sandeep Burma, David A. Boothman, Amyn A. Habib. Opposing Effect of EGFRWT on EGFRvIII-Mediated NF-κB Activation with RIP1 as a Cell Death Switch

Источник: NanoNewsNet