logo

Пользовательского поиска

Thursday 20th of September 2018

Ученые ищут генетические основы болевой чувствительности

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Вести из лабораторий
Автор: Administrator   
14.11.2010 09:53
2

 

Люди с небольшими вариациями в недавно открытом гене α2δ3 обладают явными различиями в чувствительности к острой термоиндуцированной боли и хроническим болям в спине. (Credit: iStockphoto)

 

 

 

 

За последние годы стало ясно, что чувствительность к боли имеет ярко выраженный наследственный компонент, но о самих «генах боли» и о том, как они работают, известно очень мало. Ученые из Бостонской детской больницы (Children's Hospital Boston) и их коллеги сообщают о найденном ими новом гене боли человека в журнале Cell. Люди с небольшими вариациями этого гена демонстрируют явные различия в чувствительности к острой боли, вызванной термическим воздействием, и хроническим болям в спине. Эксперименты на мышах дают некоторые ориентиры в отношении того, как этот ген контролирует болевую чувствительность. Ген был открыт с помощью скрининга генома плодовых мушек дрозофил. Ученые выявили и сотни других кандидатов на роль генов боли, ожидающих дальнейшего изучения.


Понимание генетических основ боли приведет в разработке новых анальгетиков, выявлению факторов риска хронических болей и облегчит принятие решений о приемлемости хирургического лечения для конкретного пациента, считает старший соавтор исследования Клиффорд Вулф (Clifford Woolf), директор Центра Кирби (F.M. Kirby Center) и Нейробиологической программы в Бостонской детской больнице.

Классические исследования на близнецах показывают, что около 50 процентов разницы в болевой чувствительности обусловлены генетически. «При любом виде боли гены, кажется, управляют по меньшей мере половиной того, какой силы боль мы испытываем», - считает Вулф. «Гены дают нам удивительный и мощный инструмент для понимания того, как боль генерируется и какие функциональные пути и специфические белки принимают участие в этом процессе».

Новый ген, открытый в сотрудничестве с Институтом молекулярной биотехнологии (Institute of Molecular Biotechnology) Австрийской академии наук, кодирует часть одного из кальциевых каналов, называемую альфа 2 дельта 3 (alpha 2 delta 3, α2δ3). Кальциевые каналы – поры в клеточной мембране, через которые проходят ионы кальция. Они имеют важнейшее значение для электрической возбудимости нервных клеток.

В исследовании, соруководителем которого являлся научный директор Института молекулярной биотехнологии в Вене доктор философии Джозеф Пеннингер (Joseph Penninger), ученые воспользовались преимуществом относительной простоты проведения генетического скрининга у дрозофил.

Около 12000 генов стали мишенями для поиска мутаций, особенно, в нервных клетках. Для этого использовался метод РНК-интерференции (RNAi). Затем исследователи подвергли различных мутантных мух сильному термическому воздействию и выделили тех, которые не улетели. После удаления мух с другими осложнениями, такими как неспособность видеть или летать, они сосредоточили свое внимание на насекомых с мутациями, которые казались специфическими по отношению к болевой чувствительности.

Из почти 600 кандидатов на роль генов боли ген α2δ3 был выбран для дальнейшего изучения отчасти потому, что кальциевые каналы являются известной мишенью некоторых из существующих анальгетиков. (Другой член α2δ-семейства субъединиц кальциевых каналов, α2δ1, является мишенью габапентина и прегаблина, часто назначаемых при нейропатических болях).

Эксперименты на мышах с отсутствием гена α2δ3 показали, что этот ген контролирует чувствительность к термоиндуцированной боли как у мух, так и у млекопитающих. Но тут исследователей ждал сюрприз. Они смогли отследить, где функционирует α2δ3 и увидели активность прежде всего в мозге, а не в нервных окончаниях, которые непосредственно ответственны за ощущение тепла. Кроме того, функциональная МРТ-визуализация головного мозга спящих мутантных по α2δ3 мышей, подвергающихся сильному тепловому воздействию, выявила, что болевой сигнал, как и положено, идет в центр раннего процессинга - таламус, но не доходит до болевых центров высшего порядка в коре. Вместо этого МРТ показала удивительную кросс-активацию корковых зон зрения, обоняния и слуха – явление, называемое синестезией.
3
Скрининг генома мух дрозофил выявил несколько сотен генов – кандидатов на роль «генов боли». Среди кандидатов особое внимание ученых привлек к себе ген, кодирующий субъединицу α2-δ кальциевого ионного канала. Гомологи гена дрозофилы α2-δ у мышей и человека (α2δ3) также являются генами боли. Потеря α2δ3 у мутантных мышей приводит к нарушению передачи болевого сигнала из таламуса к болевым центрам высшего порядка в коре, как это происходит у мышей «дикого» типа. Вместо этого у таких мышей термоиндуцированная боль или тактильная стимуляция приводят к сенсорной кросс-активации, или синестезии, зрительного, слухового и обонятельного корковых центров. (Изображение с сайта cell.com)

 

«Конечно, мы не можем спросить мышей, но, кажется, они видят, слышат и чувствуют запах сигнала боли», – комментирует Пеннингер. «Получается, что у дрозофил мы обнаружили ген [боли], который приводит к синестезии у мышей. Это было совершенно неожиданно», - добавляет Вулф.

Для определения роли гена α2δ3 в чувствительности к боли у человека доктор философии Майкл Костиган (Michael Costigan), адъюнкт-профессор Бостонской детской больницы, вместе со своими коллегами из Университета Питтсбурга (University of Pittsburgh) и Университета Северной Каролины (University of North Carolina) изучил четыре одиночные нуклеотидные полиморфизма (single nucleotide polymorphisms – SNPs), или однобуквенные вариации в коде ДНК в пределах или около гена α2δ3 у 189 здоровых волонтеров. Они обнаружили, что определенные менее часто встречающиеся SNPs были ассоциированы со сниженной чувствительностью к острой боли в эксперименте с короткой серией сильных тепловых импульсов. Дополнительное тестирование 169 пациентов, перенесших хирургическую операцию по поводу боли, вызванной грыжей позвоночных дисков, выявило, что пациенты с этими менее распространенными SNPs были значительно менее предрасположены к стойким хроническим болям.


Исследователи планируют дальнейшее изучение других генов боли, идентифицированных в ходе скрининга генома дрозофил. В недавней публикации в журнале Brain Костиган и Вулф отметили ген, кодирующий субъединицу натриевого ионного канала KCNS1 в качестве еще одного гена боли. Незначительные вариации в KCNS1 ответственны за различную чувствительность к хронической боли у пяти из шести независимых когорт пациентов. Эти пациенты, общим числом 1359, страдали от поясничных болей, болей после ампутации конечности и пояснично-крестцового радикулита. SNP в KCNS1 также отвечал за различия в восприятии острой боли у здоровых волонтеров. Важно отметить, что вариация SNP, ассоциированная с высоким риском боли, относительно широко распространена среди населения в целом: гомозиготно (то есть в самой сильной форме) она присутствует примерно у каждого пятого человека, а гетерозиготно (в менее доминантной форме) примерно у каждого второго.

В 2006 году в лаборатории Вулфа был идентифицирован первый ген чувствительности к боли человека, GCH1, который кодирует фермент, контролирующий синтез кофактора, необходимого для выработки некоторых нейротрансмиттеров.

«Сейчас мы пытаемся использовать группу найденных нами генов боли – α2δ3, KCNS1, GCH1 – для разработки генетического профиля риска. Тогда мы сможем сказать, что если у вас комбинация одних полиморфизмов, для вас существует 60-ти процентная вероятность хронической послеоперационной боли, а если у вас другой набор полиморфизмов, то вероятность составляет лишь 5 процентов. Это еще один путь к персонализированной медицине», - прогнозирует Вулф.

 

 

По материалам

Pain Gene Common to Flies, Mice and Humans, Researchers Discover

A long history of pain: Study finds pain gene common to flies, mice and humans


4

 


 

 

 

 

 

 

 

Related Articles:
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday1377
mod_vvisit_counterYesterday1793
mod_vvisit_counterThis week8560
mod_vvisit_counterLast week6312
mod_vvisit_counterThis month22199
mod_vvisit_counterLast month26517
mod_vvisit_counterAll days4112605

We have: 103 guests, 2 bots online
Your IP: 54.92.190.11
 , 
Today: Сен 20, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.