Разработаны ингибиторы роста амилоидных волокон при болезни Альцгеймера и ВИЧ-инфекции |
Актуальные темы - Болезнь Альцгеймера |
Автор: Administrator |
27.07.2011 13:29 |
Директор Института геномики и протеомики (Institute of Genomics and Proteomics), профессор химии, биохимии и биологической химии UCLA Дэвид Айзенберг (David Eisenberg). (Фото: Reed Hutchinson/UCLA) Новое достижение биохимиков Калифорнийского университета – Лос-Анджелес (University of California - Los Angeles) еще на один шаг приблизило ученых к разработке методов лечения, способных задержать начало болезни Альцгеймера и предотвратить передачу ВИЧ половым путем. Исследователи разработали молекулярные ингибиторы, ориентированные на специфические белки, связанные с болезнью Альцгеймера и ВИЧ, предотвращающие образование амилоидных волокон – удлиненных цепочек белков, играющих ключевую роль в развитии более чем двух десятках дегенеративных и других тяжелейших заболеваний. «При изучении структуры двух ключевых белков, образующих амилоиды, нам удалось определить небольшую цепочку аминокислот, ответственную за образование амилоидных волокон, и создать «молекулярную шапочку», связывающуюся с концом волокон и подавляющую их рост», - говорит руководитель исследования Дэвид Айзенберг (David Eisenberg), директор Института геномики и протеомики (Institute of Genomics and Proteomics) Министерства энергетики США и Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, научный сотрудник Медицинского института Говарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute). Исследование опубликовано он-лайн в журнале Nature. «Это исследование – важный первый шаг к разработке лекарственных препаратов против амилоидных заболеваний, механизм действия которых основан на структуре амилоидных белков», - говорит Дэвид Айзенберг, профессор химии, биохимии и биологической химии UCLA и сотрудник Калифорнийского института наносистем (California NanoSystems Institute) UCLA. «Мы открыли направление, позволяющее университетам и промышленности начать разработку препаратов, которые невозможно было производить 10 лет назад». Амилоидные волокна – вытянутые водонепроницаемые структуры, образованные двумя связанными между собой белковыми слоями. Белки каждого слоя образуют боковые цепи, сцепляющие слои как зубья молнии. Такие волокна характерны не только для болезни Альцгеймера, но и для многих других заболеваний, включая болезни Лу Герига (боковой амиотрофический склероз) и Паркинсона, диабет 2 типа и группу неврологических расстройств близких к коровьему бешенству. При болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях амилоидные волокна в клетках головного мозга образованы тау-белком. Точный механизм разрушения нейронов все еще остается неизвестным. Хотя амилоидные волокна характерны для многих заболеваний, болезнь Альцгеймера – самое распространенное из них. Сегодня только в США насчитывается 5 миллионов пациентов с этим диагнозом, а ежегодно регистрируемое число новых случаев приближается к 500000. Расходы на лечение таких пациентов только за текущий год оцениваются в 178 миллиардов долларов, включая стоимость неоплачиваемого ухода за пациентами, предоставленного им 10 миллионами членов их семей и друзей. Прогнозируется, что к 2050 году количество пациентов с болезнью Альцгеймера достигнет 19 миллионов. По словам профессора Айзенберга, «уход за таким количеством больных с этим тяжелейшим заболеванием составит значительную долю валового внутреннего продукта Соединенных Штатов». Профессор Айзенберг и его группа установили, что за образование амилоидных волокон ответственна небольшая цепочка всего из шести аминокислот – сокращенно VQIVYK. Изучив структуру волокон с помощью микрокристаллографии – метода, разработанного в UCLA для этого исследования – ученые использовали ее как матрицу для разработки ингибитора, способного предотвратить их дальнейший рост. Введение полученного ингибитора в раствор тау-белка полностью предотвращало образование амилоидных волокон, подтверждая состоятельность идеи о разработке лекарственных препаратов для амилоидных заболеваний, основанных на структуре амилоидных белков.
Кристаллическая структура сегмента бета-амилоидного белка, образующего амилоидные волокна при болезни Альцгеймера. Обычно два белковых слоя тесно связаны друг с другом, но в этом случае между ними вклинился «Orang-G». (Рис. David Eisenberg и Meytal Landau)
Несмотря на этот успех, до создания препарата, способного задержать начало болезни Альцгеймера у больных, предстоит пройти еще длинный путь. Ингибитор – цепочка аминокислот – слишком велик, чтобы проникнуть в мозг, где тау-белок образует амилоидные волокна. «Это исследование является важным шагом на пути к выявлению малых молекул, которые могут быть использованы для разработки терапевтического препарата», - считает профессор Айзенберг. «Наша цель – отсрочить начало болезни Альцгеймера». В отличие от тау-белка, белок SEVI (semen-derived enhancer of viral infection) - гораздо более доступная для молекулярного блокатора мишень, так как он образует амилоидные волокна во влагалище – ключевой процесс в передаче ВИЧ половым путем. «Присутствие SEVI делает передачу ВИЧ-инфекции половым путем в 100000 раз более вероятной», - говорит профессор Айзенберг. «Блокируя SEVI, мы блокируем передачу ВИЧ». Хотя структуры тау-белка и SEVI различны, а функции совершенно не связаны, оба они образуют амилоидные волокна с аналогичной морфологией, что делает возможным разработку двух разных ингибиторов, используя один и тот же процесс, считает ученый. Ингибитор SEVI, как оказалось, также очень эффективен в предотвращении роста волокон, что подтверждает возможность разработки ингибиторов и для других заболеваний, ассоциированных с амилоидными волокнами. «Хотя впереди еще множество тестов, кажется, мы недалеки от цели – создания терапевтического препарата», - говорит Айзенберг. «Мы надеемся, что сможем создать блокатор, который можно будет применять в виде вагинального геля или спрея, способного предотвращать ВИЧ-инфекцию». Ингибиторы тау-белка и SEVI получены с помощью синтетических аминокислот, аналогичных стандартным строительным блокам белков человеческого организма. Но эти синтетические аминокислоты являются зеркальными отражениями естественных или имеют боковые цепи, не встречающиеся в живой природе. Ферменты человеческого организма, «запрограммированные» разрывать белковые цепочки, в принципе неспособны распознавать синтетические аминокислоты, позволяя ингибиторам без помех состыковываться с белками-мишенями. Это исследование финансировалось из государственного бюджета Национальным институтом здравоохранения (National Institutes of Health), Национальным научным фондом (National Science Foundation) и Министерством энергетики США (U.S. Department of Energy), а также Медицинским институтом Говарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute) и Объединенным центром трансляционной медицины (Joint Center for Translational Medicine). Вторая исследовательская группа, также во главе с профессором Айзенбергом, сообщает, что ей удалось идентифицировать четыре малые молекулы, взаимодействующие с амилоидными волокнами, включая соединение, названное «Orange-G», которое вклинивается в волокна-молнии и способно разъединить белковые слои. Исследование опубликовано в PLoS Biology – интернет-журнале Публичной научной библиотеки (Public Library of Science). «Эти малые молекулы подвержены меньшему риску разрушения в организме и в принципе могут быть модифицированы таким образом, чтобы разрывать амилоидные волокна», - объясняет профессор Айзенберг. Ученые установили, что «Orange-G» обладает уникальной способностью проникать в непроницаемые «стерические молнии», «застегивающие» гидрофобные амилоидные волокна из бета-амилоидного белка, ответственного за образование сенильных бляшек при болезни Альцгеймера. «За десять лет мы достигли той точки, когда начинаем понимать структурную биологию амилоидных волокон и то, как подавлять их рост», - говорит Айзенберг. «Следующий шаг – разработать молекулы, подавляющие рост амилоидных волокон и разрывающие их. Это наша конечная цель».
По материалам Breaking the chain: 'Molecular cap' blocks processes that lead to Alzheimer's, HIV
Оригинальная статья в PloS Biology: Meytal Landau, Michael R. Sawaya, Kym F. Faull, Arthur Laganowsky, Lin Jiang, Stuart A. Sievers, Jie Liu, Jorge R. Barrio, David Eisenberg. Towards a Pharmacophore for Amyloid Оригинальная статья в Nature: Stuart A. Sievers, John Karanicolas, Howard W. Chang, Anni Zhao, Lin Jiang, Onofrio Zirafi, Jason T. Stevens, Jan Münch, David Baker, David Eisenberg. Structure-based design of non-natural amino-acid inhibitors of amyloid fibril formation
© «Разработаны ингибиторы роста амилоидных волокон при болезни Альцгеймера и ВИЧ-инфекции». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Альцгеймера. Письменное разрешение обязательно.
Еще о болезни Альцгеймера Инсулин как потенциальное средство лечения болезни Альцгеймера Ацетилирование тау-белка – новый биомаркер болезни Альцгеймера Болезнь Альцгеймера: бета-амилоидный белок разрушает моторные белки транспортной системы нейронов Анализ крови для болезни Альцгеймера: дифференциальная диагностика на ранней стадии заболевания Новый кандидат на роль препарата для лечения болезни Альцгеймера Таинственный ингредиент кофе снижает риск болезни Альцгеймера Полифенолы винограда могут защитить от болезни Альцгеймера
Related Articles: |