logo

Пользовательского поиска

Saturday 17th of November 2018

Расшифрована кристаллическая структура человеческого белка Argonaute2

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Вести из лабораторий
Автор: Administrator   
09.05.2012 18:49

 

Белок Argonaute2 эффективно подавляет ген, перехватывая и разрезая его РНК-транскрипты, прежде чем они транслируются в рабочие белки.

 

Белок Argonaute2 эффективно подавляет ген, перехватывая и разрезая его РНК-транскрипты, прежде чем они транслируются в рабочие белки. (The Scripps Research Institute)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ученые из Исследовательского института Скриппса (The Scripps Research Institute) определили трехмерную атомную структуру человеческого белка, играющего центральную роль в регуляции активности генов. Знание точной структуры этого белка открывает путь к пониманию процесса, известного как РНК-интерференция, и его использованию в терапии многих заболеваний.


«Биологи знают о РНК-интерференции всего десять лет или около того, но уже ясно, что в ней заключен огромный неиспользованный потенциал для разработки новых методов лечения», - говорит Иэн Макрей (Ian MacRae), PhD, доцент Исследовательского института Скриппса и старший автор статьи, опубликованной он-лайн в Science Express.

Основное внимание в статье уделяется белку Argonaute2. Этот белок может эффективно подавлять гены, перехватывая и разрезая их РНК-транскрипты прежде, чем они будут транслированы в рабочие белки.

Когда кодирующий белок ген активен, его информация транскрибируется с ДНК в последовательность нуклеиновых кислот, называемую матричной РНК (мРНК). Если все идет нормально, такие закодированные мРНК-сигналы попадают в клеточные белковые фабрики – рибосомы, – где используются в качестве шаблонов для синтеза новых белков. РНК-интерференция (RNA interference, RNAi), или РНК-сайленсинг (RNA-silencing), представляет собой перехват и разрушение этих «посланий» и, таким образом, является мощным и специфическим регулятором активности клеток, а также защитой их от вирусных генов.

Процесс подавления активности гена требует не только белка Argonaute, но и небольшой нуклеотидной последовательности, так называемой руководящей, или направляющей, РНК (guide RNA), известной как короткая интерферирующая РНК (short-interfering RNA), или микроРНК (microRNA). Направляющая РНК входит в щель в белке Argonaute и служит в качестве устройства для распознавания цели. Она прочно связывается со специфической мишенью – матричной РНК, – нуклеотидная последовательность которой является зеркальным, или комплементарным, химическим отражением ее собственной, заставляя, таким образом, Argonaute вступить в контакт со своей обреченной жертвой.

Argonaute2 – не единственный тип человеческих белков семейства Argonaute, но, вероятно, единственный способный разрушать РНК-мишени напрямую. «Если направляющая РНК полностью комплементарна РНК-мишени, Argonaute2 расщепит матричную РНК, и это вызовет деградацию фрагментов и потерю генетического послания», - объясняет Николь Ширле (Nicole Schirle), аспирант лаборатории доктора Макрея, ведущий автор статьи.

Направленная на гены, вызывающие заболевания, или даже на собственные гиперэкспрессирующиеся направляющие РНК, РНК-интерференция может стать мощным терапевтическим оружием. Чтобы найти и уничтожить таргетные РНК, в принципе, нужно только ввести специфичные для мишени направляющие РНК, и они свяжутся с белками Argonaute в клетках. Ученым удалось успешно сделать это в относительно доступных клетках-мишенях, например, в глазе. Гораздо сложнее разработать направляющие РНК, способные попасть из крови в отдаленные ткани и сохраняющие при этом свою функцию.

Руководитель лаборатории Иэн Макрей (Ian MacRae), PhD, и его аспирант Николь Ширле (Nicole Schirle) из Исследовательского института Скриппса определили структуру белка Argonaute2, способного эффективно подавлять экспрессию генов, перехватывая и разрезая их РНК-транскрипты, прежде чем они транслируются в функциональные белки.

 

Руководитель лаборатории Иэн Макрей (Ian MacRae), PhD, и его аспирант Николь Ширле (Nicole Schirle) из Исследовательского института Скриппса определили структуру белка Argonaute2, способного эффективно подавлять экспрессию генов, перехватывая и разрезая их РНК-транскрипты, прежде чем они транслируются в функциональные белки. (Фото: the MacRae lab, The Scripps Research Institute)

 

 

 

 

«Чтобы доставить направляющую РНК в клетки с помощью крови, молекулу необходимо модифицировать, но как только вы начинаете ее модифицировать, нарушается ее способность взаимодействовать с Argonaute», - объясняет доктор Макрей. Знание точной структуры Argonaute должно помочь ученым преодолеть это препятствие, так как позволит создать более совершенную направляющую РНК.

Предыдущие структурные исследования были сосредоточены в основном на белках Argonaute бактерий и других низших организмов, имеющих ключевые отличия от их человеческих аналогов. Ширле удалось получить кристаллы сравнительно большого и сложного человеческого Argonaute2 и провести их рентгеноструктурный анализ – цель, к которой структурные биологи стремились на протяжении всего последнего десятилетия.

Анализ структуры Argonaute2 показал тот же базовый набор рабочих элементов, что и у бактериальных белков Argonaute, имеющих, однако, несколько иное расположение. Кроме того, ключевые элементы Argonaute2 имеют дополнительные петли и другие структуры, не найденные в бактериальных версиях, которые могут играть определенную роль в связывании с направляющей РНК. Наконец, Argonaute2 имеет то, что, как представляется, может быть сайтами связывания дополнительных белков-кофакторов, которые, как считается, выполняют другие деструктивные операции на матричной РНК-мишени.

«В принципе, этот белок Argonaute более сложен, чем его бактериальные кузены; он имеет больше дополнительных компонентов, которые дают нам больше точек для воздействия», - комментирует результаты работы доктор Макрей.

Сейчас его лаборатория занимается анализом функций элементов структуры Argonaute2, а также ищет пути создания более совершенной терапевтической направляющей РНК.

«Имея структурные данные, мы видим, какие синтетические направляющие РНК будут работать с Argonaute, а какие нет», - продолжает Макрей. «Мы даже можем создать такие направляющие РНК, которые способны оттеснить на второй план природные».

 

 

По материалам

Scripps Research Institute Scientists Find the Structure of a Key ‘Gene Silencer’ Protein

 

Аннотация к статье The Crystal Structure of Human Argonaute2

 

© «Расшифрована кристаллическая структура человеческого белка Argonaute2». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на сайт LifeSciencesToday.

 

 

Related Articles:
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday468
mod_vvisit_counterYesterday819
mod_vvisit_counterThis week6274
mod_vvisit_counterLast week5343
mod_vvisit_counterThis month13176
mod_vvisit_counterLast month40524
mod_vvisit_counterAll days4182206

We have: 85 guests, 2 bots online
Your IP: 54.159.44.54
 , 
Today: Ноя 17, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.