Биоэлектрические сигналы превращают потомство стволовых клеток в раковые опухоли: недавно открытые «клетки-инструкторы» могут доставлять смертоносные послания

Биологи Школы искусств и наук Университета Тафтса (Tufts University School of Arts and Sciences) установили, что изменение мембранного потенциала недавно открытых «клеток-инструкторов» может привести к меланомоподобному росту потомства стволовых клеток – пигментных клеток меланоцитов. Исследователи также пришли к выводу, что эта метастатическая трансформация связана с изменениями в транспорте серотонина. Открытие может помочь в предотвращении и лечении таких заболеваний как рак и витилиго, а также врожденных дефектов.

Результаты исследования опубликованы в журнале Disease Models and Mechanisms.

«Открытие этого нового биоэлектрического сигнала и нового типа клеток очень важно для понимания механизмов, координирующих функции стволовых клеток в организме и предотвращающих опухолевый рост. В конечном итоге это может позволить нам направить поведение клеток в сторону, благоприятствующую их применению в регенеративной медицине», - говорит ведущий и старший автор исследования профессор биологии и директор Центра регенеративной биологии и биологии развития (Center for Regenerative and Developmental Biology) Университета Тафтса доктор философии Майкл Левин (Michael Levin).

Нарушение регуляции стволовых клеток является известным фактором возникновения раковых опухолей и врожденных дефектов. Недавние исследования показали, что стволовые клетки обладают уникальными электрофизиологическими профилями и что ионные потоки, контролируемые белковыми ионными каналами, играют важную роль в дифференциации стволовых клеток. Однако в то время как многие генетические и биохимические сигнальные пути принимают участие в регулировании взаимоотношений между клетками и организмом-хозяином, роль биоэлектрических сигналов остается недостаточно изученной, особенно если смотреть на нее с точки зрения целого живого организма, а не искусственных культур.

«Нам нужно знать, как клетки узнают, что делать, чтобы принимать участие в сложных структурах организма-хозяина. Организм обычно дает клеткам указания «не становиться раковыми и не умирать по своему усмотрению, а вместо этого участвовать в поддержании нормальной формы всех тканей и органов, по мере того как отдельные клетки стареют и умирают»», - говорит Левин.

Чтобы определить, как изменения мембранного потенциала регулируют поведение клеток в живом организме, ученые изучили группу стволовых клеток эмбрионов лягушки Xenopus laevis, называемую нервным гребнем. Стволовые клетки нервного гребня мигрируют по всему телу позвоночных, включая человека. Они дают начало многим типам клеток, в том числе пигментным клеткам меланоцитам, и вносят вклад в такие структуры, как сердце, лицо и кожа. Известно, что врожденные пороки развития нервного гребня оказывают влияние на потомство его клеток и приводят к врожденным дефектам.

Электрический переключатель для меланомы: биологи Университета Тафтса открыли, что изменение в мембранном потенциале недавно открытых «клеток-инструкторов» может привести к меланомоподобному росту пигментных клеток (меланоцитов) – потомству стволовых клеток. Гиперпигментация обнаруживается в обработанном эмбрионе (В, красные стрелки), но не в контрольном эмбрионе (А). Пигментные клетки не только увеличиваются в количестве, но и изменяют форму и появляются в нервных тканях, кровеносных сосудах и кишечнике, что типично для процесса метастазирования. Открытие этого нового биоэлектрического сигнала и нового типа клеток может помочь в предотвращении развития и лечении таких заболеваний как рак и витилиго, а также врожденных дефектов. Биологи изменяли электрические свойства определенной редкой клеточной популяции, присутствующей по всему эмбриону, используя известный антипаразитарный препарат ивермектин, чтобы открыть закрытый глицином канал хлорид-ионов (GlyCl). Канал GlyCl - один из многих ионных каналов, регулирующих мембранный потенциал, являющийся маркером этой уникальной популяции «клеток-инструкторов». Изменение уровня ионов хлора для гиперполяризации или деполяризации клеток, в свою очередь, приводит к аномальному росту отдаленных пигментных клеток, происходящих из нервного гребня. (Фото: Michael Levin-Tufts University)

Биологи воздействовали на электрические свойства особой редкой клеточной популяции, разбросанной по всему эмбриону, используя известный антипаразитарный препарат ивермектин, чтобы открыть закрытый глицином хлоридный канал (GlyCl). Канал GlyCl – один из многих каналов, регулирующих потенциал клеточной мембраны, являющийся маркером уникальной популяции «клеток-инструкторов». Изменение уровня ионов хлора, приводящее к гиперполяризации или деполяризации клеток, в свою очередь вызывает аномальный рост отдаленных меланоцитов, происходящих из нервного гребня. Эти пигментные клетки не только начинают значительно увеличиваться в количестве, но и приобретают длинную ветвеобразную форму и вторгаются в нервные ткани, кровеносные сосуды и кишечник. Такая картина характерна для метастазирования.

Способность таких Gly-Cl-экспрессирующих клеток радикально менять форму, место расположения и количество другого типа клеток (меланоцитов) выявляет новый и потенциально очень важный клеточный тип – клетки, способные изменять поведение других клеток, находящихся от них на значительном расстоянии.

Ученые получили аналогичные результаты при использовании различных методов воздействия на трансмембранный потенциал. Поэтому они пришли к выводу, что влияние было оказано изменением напряжения как таковым, а не зависело от ивермектина, потока хлорид-ионов или канала GlyCl.

Тестирование человеческих эпидермальных меланоцитов в деполяризующей среде также показало изменение их формы, аналогичное наблюдаемому в эмбрионах Ксенопуса.

Ученые также рассмотрели вопрос о том, как клетки «чувствуют» деполяризацию и превращают этот биофизический сигнал в изменения в поведении отдаленных клеток. После проверки трех потенциально возможных механизмов они пришли к выводу, что вероятным посредником является транспорт серотонина (нейротрансмиттера, с помощью которого можно управлять настроением, аппетитом и другими функциями) через поверхность клетки.

Исследователи отмечают, что анализ других ионных каналов может выявить другие клетки-инструкторы, способные посылать сигналы и изменять поведение различных важных клеток организма. Умение обнаруживать и манипулировать такими клеточными типами может выявить дополнительные роли ионных потоков и создать новую модель управления поведением клеток в регенеративной медицине и онкологии.

Левин и его коллеги уже изучают возможности ранней неинвазивной диагностики рака, используя чувствительные к изменению напряжения красители и исследуя методы воздействия на рак с помощью реполяризации аномальных клеток и клеток-инструкторов.

По материалам

Bioelectrical Signals Turn Stem Cells' Progeny Cancerous. Newly Discovered "Instructor Cells" Can Deliver Deadly Directions

Аннотация к статье: Douglas Blackiston, Dany S. Adams, Joan M. Lemire, Maria Lobikin and Michael Levin. Transmembrane potential of GlyCl-expressing instructor cells induces a neoplastic-like conversion of melanocytes via a serotonergic pathway