Открыт новый механизм, регулирующий стабильность внутриклеточных белков

Сигнальный клеточный путь, известный как Wnt, обычно активированный при раке, «заставляет» внутренние мембраны здоровых клеток изолировать жизненно важный для разрушения белков фермент, подавляя таким образом его функции и влияние на многие внутриклеточные белки. К такому выводу пришли ученые из Центра комплексного исследования рака Джонссона (Jonsson Comprehensive Cancer Center) Университета Калифорнии - Лос-Анджелес (University of California - Los Angeles).

«Открытие представляется важным, так как изолирование фермента киназы-3 гликогенсинтазыGlycogen Synthase Kinase 3 - GSK3) приводит к стабилизации белков в клетке, один из которых, по крайней мере, играет ключевую роль в развитии рака», - говорит доктор Эдвард де Роберти (Edward De Robertis) из Центра Джонссона. Доктор Роберти является также научным сотрудником Медицинского института Говарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute). (

«Удивительно, но мы обнаружили, что разрушение около 20 процентов белков в клетке вызывается ферментом GSK3», - продолжает ученый. «Это очень много, и один из этих белков - бета-катенин - как известно, вызывает рак. Мы также знаем, что сигнальный путь Wnt активирован примерно в 85 процентах случаев колоректального рака, и другие формы рака также начинаются с мутаций, активирующих этот сигнальный путь. Таким образом, наше открытие может оказаться полезным при разработке новых методов лечения рака».

Исследование, проведенное в сотрудничестве с доктором Дэвидом Сабатини (David Sabatini) из Нью-Йоркского университета, опубликовано в рецензируемом журнале Cell.

Сигнальный путь Wnt приводит к ингибированию GSK3, но механизм изоляции фермента до сих пор не был известен. Фермент оказывается заключенным в ограниченные мембраной органеллы, известные как мультивезикулярные тельца, находящиеся в цитоплазме клетки.

Изоляция внутри мультивезикулярных телец является обязательной стадией процесса деградации поверхностных рецепторов. В. Тэльман (V.Taelman) и другие показали, что при активации классического сигнального пути Wnt фермент киназа 3 гликогенсинтазы (Glycogen Synthase Kinase 3, GSK3) (показан красным) связывается рецепторным комплексом Wnt и изолируется от цитоплазмы внутри мультивезикулярного тельца. Таким образом фактор роста Wnt подавляет активность фермента GSK3, в результате чего достигается стабилизация многих белков. Такое «заключение» фермента связывает основной внутриклеточный механизм мембранного транспорта с распознаванием клеткой внешних сигналов. (Credit: UCLA)

«Мы знали, что мультивезикулярные тельца принимают участие в разрушении белков, но то, что они играют определенную роль в том, как клетки взаимодействуют друг с другом путем активации сигнального пути, известно не было. Это открытие дает возможность предположить, что и другие сигнальные пути могут функционировать посредством такого механизма изоляции».

Активация Wnt является для клеток сигналом к более медленному разрушению их белков, более длительному их сохранению, так как они необходимы для регулирования функций клетки, таких, например, как пролиферация. Wnt-сигналинг очень активен во всех стволовых клетках и усиливается во время регенерации большинства тканей.

Возможно, одной из функций Wnt является стабилизация определенных клеточных функций, и, может быть, раковым клеткам необходима более высокая стабильность белков, чем другим клеткам организма. Поэтому усиление Wnt-сигналинга наблюдается при развитии такого большого количества видов рака. Последние открытия могут дать ученым новые терапевтические мишени для предотвращения изолирования фермента GSK3 внутри мультивезикулярных телец, что могло бы уменьшить активность сигнального пути Wnt.

Это исследование объединяет две ранее не связанные области биологии. Цитоплазма клетки наполнена внутренними мембранами, доставляющими белки к месту их назначения. Клетки тканей «общаются» со своими соседями, получая внешние сигналы, называемые факторами роста. Новая работа связывает клеточную биологию мембранного транспорта с распознаванием сигналов, управляющих пролиферацией клетки.

«Деградация белков - очень важная часть жизни любой клетки. Около 10 процентов генов генома клетки задействованы в разрушении белков», - говорит Роберти. «Теперь мы знаем, что Wnt изолирует разрушающий белки фермент, и таким образом становится регулятором стабильности клеточным белков».

Доктор Роберти охарактеризовал это открытие как «очень неожиданное». «Никто не думал, что возможен клеточный сигналинг посредством изоляции фермента внутри мембранной органеллы, такой как эти мультивезикулярные тельца», - говорит он. Получение сигнала от Wnt объясняет, почему фермент GSK3, обычно находящийся по всей клетке, тесно связывается с внутренней стороной мембранных рецепторов.

Исследование финансировалось Национальным институтом здравоохранения (National Institutes of Health) США, Медицинским институтом Говарда Хьюза Howard Hughes Medical Institute и Фондом Нормана Спрага для исследований в области молекулярной онкологии (Norman Sprague Endowment for Molecular Oncology).

По материалам

Researchers Uncover New Biological Mechanism that Regulates Protein Stability in Cells

Аннотация к статье: Wnt Signaling Requires Sequestration of Glycogen Synthase Kinase 3 inside Multivesicular Endosomes