Развитие рака обусловлено не только мутациями, но и эволюционным отбором

В дополнение к активирующей мутации рак может требовать возрастных изменений тканевого ландшафта, чтобы эволюция могла способствовать выживанию и развитию раковых клеток и обеспечить их преимущество в соревновании со здоровыми клетками. (Фото: © enterlinedesign/Fotolia)

Статья, опубликованная в Proceedings of the National Academy of Sciences, ставит под сомнение состоятельность общепринятой модели онкогенеза – модели «накопления мутаций» – и приводит весомые аргументы в пользу модели зависимости от давления эволюционного отбора, действующего на клеточные популяции. По существу, ее авторы утверждает, что экосистема ландшафта здоровой ткани позволяет здоровым клеткам вытеснять клетки с раковыми мутациями. Однако при изменении тканевой экосистемы, обусловленном старением, курением или другими стрессогенными факторами, клетки с раковыми мутациями могут неожиданно для себя оказаться наиболее приспособленными, что будет способствовать увеличению их популяции на протяжении поколений в условиях естественного отбора.

Этот новый взгляд на онкогенез имеет глубокие последствия для терапии рака и разработки лекарственных препаратов.

«До сих пор мы пытались делать лекарства, мишенью которых являются мутации в раковых клетках. Но если развитие рака обусловлено экосистемой организма, а не только раковыми мутациями, чтобы исключить возникновение рака, мы должны отдавать предпочтение интервенциям и образу жизни, которые обеспечивают высокую приспособляемость здоровых клеток», - говорит старший автор статьи Джеймс ДеГрегори (James DeGregori), PhD, Онкологический центр Университета Колорадо (University of Colorado Cancer Center).

Предложенная модель позволяет ответить на давно стоящий перед канцерологией вопрос, известный как парадокс Пето – если рак обусловлен случайной активирующей мутацией, крупные животные с большим количеством клеток должны быть подвержены большему риску развития болезни в начале жизни. Почему же тогда у млекопитающих совершенно разных размеров и с разной продолжительностью жизни рак все-таки чаще развивается в конце жизни?

«У голубых китов более чем в миллион раз больше клеток и примерно в 50 раз больше продолжительность жизни, чем у мыши, но риск развития рака у кита не больше, чем у мыши на протяжении всей его жизни», - поясняет это положение доктор ДеГрегори.

Предлагаемый им и его коллегами ответ на этот вопрос состоит в том, что, в дополнение к активирующей мутации, рак требует возрастных изменений в тканевом ландшафте, чтобы в соревновании со здоровыми клетками выживанию и развитию раковых клеток могла способствовать эволюция.

Джеймс ДеГрегори (James DeGregori), PhD, и его коллеги призывают к пересмотру существующей модели онкогенеза. (Фото: University of Colorado Cancer Center)

Рассмотрим следующие два эволюционных сценария: здоровье травяного газона – лучшая защита от одуванчиков; во времена динозавров до падения метеорита среда способствовала отбору гигантских ящериц, после чего новые условия благоприятствовали эволюции новых видов, включая более крупных млекопитающих, лучше адаптированных к изменившейся среде.

Начнем с газона. «Здоровые клетки оптимально приспособлены к экосистеме здорового организма. Но если тканевая экосистема изменяется, так, как это происходит при старении или курении, вызывающие рак мутации очень часто с успехом используют условия поврежденного тканевого ландшафта», - продолжает доктор ДеГрегори. В этом случае его предложение разрабатывать средства воздействия на организм, поддерживающие здоровое состояние тканей, скорее подобно внесению удобрений в почву газона, чем обработке гербицидами сорняков.

Модель ДеГрегори подтверждается исследованиями, показывающими, что онкогенные мутации не обязательно повышают приспособляемость клетки.

«Фактически здоровые клетки настолько оптимизированы для здорового тканевого ландшафта, что менее приспособленными их делает почти любая мутация», - комментирует ДеГрегори.

Например, некоторые раковые клетки мутируют таким образом, что становятся способными выживать в обедненных кислородом тканях, характерных для центра развивающихся опухолей. Но эта адаптация повышает приспособляемость только в бедных кислородом тканях. В здоровой богатой кислородом ткани данная мутация не дает этого преимущества. В здоровой ткани клетки с такой мутацией уступают в эволюционной гонке здоровым клеткам; раковые клетки вытесняются и умирают, или, по крайней мере, их популяция находится под контролем и остается ничтожно малой.

Но что происходит, если тканевый ландшафт меняется? Это подводит нас к случаю с динозаврами. Шестьдесят пять миллионов лет назад теплая влажная планета благоприятствовала существованию динозавров, хотя среди них уже сновали некоторые ранние млекопитающие. Затем произошло столкновение Земли с гигантским метеором, что (наряду с другими происходившими в то время экологическими изменениями) изменило исходную динамику экосистемы. Именно эта экосистемная корректировка позволила покрытым шерстью и перьями теплокровным существам занять, в конечном счете, доминирующее положение на Земле.

На первый взгляд, появление новых успешных видов обусловлено новыми успешными генетическими изменениями. Но в этом примере, как и в случае с раком, индивиды с такой «новой» генетикой, могут уже существовать, а началу их процветания способствуют изменения в экосистеме. Однако изучающие рак биологи наибольшее внимание уделяют связи факторов риска рака, таких как старение и курение, с возникновением новых мутаций, вместо того чтобы сосредоточиться на влиянии этих факторов на тканевые ландшафты и, исходя из этого, на изменении ими отбора по уже существующим мутациям. Поддерживая эту идею, ДеГрегори подчеркивает, что исследования, моделирующие пулы стволовых клеток, показывают, что в определении состава популяции стволовых клеток давление отбора со стороны тканевого ландшафта оказывает гораздо большее влияние, чем мутации.

«Когда организм изменяется из-за старения, курения, наследственных генетических различий или действия других факторов, изменяется тканевая экосистема, что позволяет новому виду клеток заменить здоровые», - говорит ДеГрегори.

Конечно, развитие рака требует мутаций и других генетических изменений. Но как эти мутации вызывают рак? Не может быть так, чтобы эти мутации создавали случайные «суперклетки», сразу же выходящие из-под контроля. Онкогенные мутации часто или всегда присутствуют в организме, но находятся под контролем давления отбора, действующего против них. То есть до тех пор пока тканевая экосистема и ее давление не изменяются таким образом, что дают клеткам с раковыми мутациями больше шансов на выживание, чем здоровым клеткам, позволяя с течением времени популяции раковых клеток победить популяцию здоровых.

Мы можем избежать некоторых из этих тканевых изменений выбором образа жизни, например, отказом от курения. К сожалению, мы не можем навечно отложить старение. Но могут существовать особенности тканевого ландшафта, усиление которых, учитывая новые методы лечения и новое понимание, поможет более эффективно и длительно противостоять раку.

По материалам

PNAS: Natural selection not just mutation drives development of cancer

Оригинальная статья:

Andrii I. Rozhok, James DeGregori. Toward an evolutionary model of cancer: Considering the mechanisms that govern the fate of somatic mutations

© «Развитие рака обусловлено не только мутациями, но и эволюционным отбором». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Рак. Письменное разрешение обязательно.