Нейроны и контроль над качеством митохондрий

Поврежденная и здоровая митохондрии. (Фото: National Institute on Aging)

Ученые связали молекулярный путь, ассоциируемый с болезнью Паркинсона, с генами, мутирующими при БАС

Чтобы клетка могла жить, из нее должны удаляться больные или поврежденные митохондрии - ее «энергетические станции». В головном мозге контроль над качеством митохондрий настолько важен, что нейродегенеративные заболевания можно рассматривать как результат накопления в нейронах дефектных митохондрий.

Ученые из Медицинской школы Гарвардского университета (Harvard Medical School) механистически связали этот путь – уже ассоциируемый с болезнью Паркинсона – с белками, мутирующими при боковом амиотрофическом склерозе – поражении моторных нейронов, известном также как болезнь Лу Герига. Результаты их исследования опубликованы в журнале Molecular Cell.

В здоровых клетках поврежденные митохондрии разрушаются и утилизируются посредством процесса, называемого селективной аутофагией. В переводе с греческого этот термин означает «самопоедание». В последние годы предметом интенсивных исследований многих лабораторий по всему миру был вопрос о том, как происходит маркировка митохондрий, «приговоренных» к утилизации.

Белки, связанные с болезнью Паркинсона

Повреждение митохондрий является триггером активации двух белков,– PARKIN и PINK1, – маркирующих их поверхность цепочками убиквитина, молекулы, сигнализирующей клетке о необходимости избавиться от этих дефектных органелл. То, что эти белки являются виновниками развития семейной формы болезни Паркинсона с ранним началом, известно уже более десятилетия, но их роль в осуществлении контроля над качеством митохондрий выяснена лишь недавно. А как клетки распознают сигналы о необходимости утилизации и какие белки после распознавания принимают участие в этом процессе, ученые изучают и совсем недолго.

Первые ключевые идеи об этих нижележащих механизмах были представлены несколько лет назад, когда было открыто, что рецепторный белок аутофагии OPTN совместно с протеинкиназой TBK1 участвует в удалении из клеток посредством аутофагии патогенных бактерий. Интересно, что оба эти белка – OPTN и TBK1 – мутируют и при боковом амиотрофическом склерозе (БАС), но какой вклад они вносят в развитие этого нейродегенеративного заболевания, оставалось неясным.

Группа ученых во главе с Вэйдом Харпером (Wade Harper) механистически связала эти два набора белков и описала многоступенчатый путь контроля над качеством митохондрий. Стоящие у истока каскада реакций белки PARKIN и PINK1 функционируют в начале процесса утилизации митохондрий, связывая убиквитиновые цепочки с дефектными митохондриями, в то время как действующие позднее белки OPTN и TBK1 связываются с этими убиквитиновыми цепочками, делая поврежденные митохондрии мишенями маширении аутофагии.

Важно отметить, что связывание комплекса OPTN-TBK1 с убиквитиновыми цепочками стимулирует активацию TBK1 и последующую активацию убиквитин-связывающей функции OPTN, создавая самоусиливающийся механизм, имеющий важнейшее значение для конечной доставки митохондрий в аутофагосому.

Связь с БАС

С помощью самой современной количественной масс-спектрометрии, редактирования генома и визуализации американские ученые получили детальную картину того, как происходит взаимодействие этих двух молекулярных путей, и смогли составить представление о том, каким образом они могут связывать эти два нейродегенеративных заболевания.

«Впервые нам удалось механистически показать, как убиквитинирование поврежденных митохондрий активирует их удаление. Это дает основания предположить, что потенциально нарушение процесса митофагии может вносить вклад в развитие как БАС, так и болезни Паркинсона», - комментирует результаты исследования Харпер, профессор молекулярной патологии и руководитель кафедры клеточной биологии Harvard Medical School.

Постдокторант его лаборатории Альбан Ордюро (Alban Ordureau), соавтор статьи, и раньше изучал биохимическое взаимодействие PARKIN и PINK1 в процессе специфической маркировки поврежденных митохондрий убиквитином.

«Здесь же речь идет о том, как уже убиквитинированные митохондрии распознаются клеткой и как затем клетка избавляется от них с помощью белков, вовлеченных в развитие двух различных нейродегенеративных заболеваний», - поясняет доктор Ордюро.

Ведущий автор статьи Цзинь-Ми Хэо (Jin-Mi Heo), также постдокторант лаборатории Харпера, открыл, что белок TBK1 активируется при повреждении митохондрий связыванием убиквитиновой цепочки белком OPTN.

Стресс и чувствительность

«Если в клетке стрессу подвергается один путь, могут возникнуть нарушения в других путях», - поясняет доктор Хэо. «Возможно, поэтому мы видим сходные характерные признаки при различных заболеваниях, возникающих вследствие разных причин».

При болезни Паркинсона повреждаются нейроны, вырабатывающие нейромедиатор дофамин, а при БАС нарушена функция моторных нейронов.

«Между различными мутациями, предрасполагающими к развитию болезней, существуют очень сложные взаимодействия, и [имеет значение] в каких типах клеток они действуют», - дополняет коллегу профессор Харпер. «В зависимости от типа клеток развивается та или иная болезнь».

Одна из идей состоит в том, что разные типы нейронов проявляют к токсичным белкам или токсичным органеллам – таким как дефектные митохондрии – разную чувствительность. Моторные нейроны, например, гораздо длиннее, чем большинство нейронов головного мозга; поэтому они могут быть более чувствительны к накоплению определенных типов токсичных белков или органелл, чем другие типы нейронов, продолжает Харпер. Мутации при определенных заболеваниях могут отражать чувствительность к различным типам грузов аутофагосом. Результатом будет поражение моторных нейронов при БАС и дофаминергических нейронов при болезни Паркинсона.

«Удивительно то, что гены болезни Паркинсона действуют выше пути, мутирующего при болезни моторных нейронов», - говорит Харпер. «Таким образом, мы имеем генетическую чувствительность в этом пути, которая должна быть разной в разных клетках».

Может оказаться, что это общий механизм, используемый клетками для того, чтобы избавляться от самого различного поврежденного материала в разных типах нейронов.

«Мы приступаем к выяснению этого вопроса», - делится планами профессор Харпер.

По материалам

Damage Control

Оригинальная статья:

Jin-Mi Heo, Alban Ordureau, Joao A. Paulo, Jesse Rinehart, J. Wade Harper. The PINK1-PARKIN Mitochondrial Ubiquitylation Pathway Drives a Program of OPTN/NDP52 Recruitment and TBK1 Activation to Promote Mitophagy

© «Нейроны и контроль над качеством митохондрий». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Нейродегенеративные заболевания. Письменное разрешение обязательно.