Исследование на животных открывает путь к препарату для лечения болезни Хантингтона

Печать
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Болезнь Хантингтона
Автор: Administrator   
21.09.2015 12:01

 

Эксперт в области генной терапии доктор Беверли Л. Дэвидсон (Beverly L. Davidson) – директор Центра клеточной и молекулярной терапии Детской больницы Филадельфии.

Эксперт в области генной терапии доктор Беверли Л. Дэвидсон (Beverly L. Davidson) – директор Центра клеточной и молекулярной терапии Детской больницы Филадельфии. (Фото: The Children's Hospital of Philadelphia)


Повысив уровень одного из ключевых сигнальных белков, ученые улучшили моторные функции и смягчили проявление аномалий головного мозга у животных с моделью болезни Хантингтона – тяжелейшего нейродегенеративного заболевания. Результаты, полученные в ходе этого исследования, могут лечь в основу разработки нового лекарственного препарата для лечения этого фатального недуга.


«Наше исследование раскрывает сложные внутренние механизмы одного из биологических путей, имеющего важнейшее значение для развития болезни Хантингтона и разработки лекарственных препаратов для лечения этого заболевания», - говорит руководитель работы Беверли Л. Дэвидсон (Beverly L. Davidson), PhD, директор Центра клеточной и молекулярной терапии (The Center for Cellular and Molecular Therapeutics) Детской больницы Филадельфии (Children's Hospital of Philadelphia). «Наши результаты на животных открывают путь к многообещающему потенциальному препарату для лечения больных с этим разрушительным заболеванием, основанному на аккуратном манипулировании этим разрегулированным путем».

Восстановление правильного баланса этих тонких биологических процессов может оказаться полезным и при лечении других неврологических заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз, синдром фрагильной Х-хромосомы и аутизм, добавляет доктор Дэвидсон.

Статья об исследовании опубликована в журнале Neuron.

Болезнь Хантингтона – неизлечимое наследственное заболевание, проявляющееся прогрессирующей потерей клеток головного мозга и нарушением моторных функций, обычно начинающееся в середине жизни. Дефектный ген кодирует повторяющиеся копии белка хантингтина (huntingtin, HTT). Мутантный хантингтин (mHTT) преимущественно поражает область мозга, называемую полосатым телом, где он препятствует нормальному росту клеток и реализации других фундаментальных биологических событий. Для развивающегося в результате заболевания характерны непроизвольные движения и тяжелые когнитивные и эмоциональные нарушения.

Неврологам уже известно, что одну из важнейших ролей в развитии болезни Хантингтона играет сигнальный белок mTORC1, регулирующий рост и метаболизм клеток. И многие исследователи считают, что подавление пути mTORC1, взаимодействующего с вредным мутантным хантингтином, может помочь в лечении этого заболевания.

Результаты исследования доктора Дэвидсон и ее коллег противоречат этим представлениям.

«Мы показали, что при болезни Хантингтона путь mTORC1 уже подавлен и что на самом деле защитный эффект дает улучшение функций этого пути», - говорит ученый. «Однако, чтобы не нанести еще больший вред, его восстановление должно проводиться очень аккуратно. Это «эффект Златовласки». Нужно восстановить нормальный уровень mTORC1; вред нанесет как слишком низкий, так и слишком высокий его уровень».

Специально выведенным мышам с характерными признаками болезни Хантингтона исследователи ввели биоинженерный вирус, несущий ДНК, контролирующую выработку регуляторных белков Rheb и Rhes. Оба эти белка связаны с молекулярным путем mTORC1. У подопытных животных наблюдалось увеличение объема головного мозга, что сопровождалось улучшением качества движений. Кроме того, у мышей улучшились показатели метаболизма, такие как уровни холестерина, сигналинг дофамина и активность митохондрий (индикатор выработки клетками энергии). У них усилилась аутофагия – процесс очистки организма, утилизирующий мутантный хантингтин и другие белки.

«Особенно интересным было наблюдать за пластичностью нейронов, пораженных мутантным хантингтином», - говорит доктор Дэвидсон, отмечая, что после восстановления до более нормальных уровней активности mTORC1 у мышей с болезнью Хантингтона восстанавливался объем уже начавших атрофироваться областей головного мозга и улучшались моторные функции. «Это говорит о том, что клетки головного мозга реакционноспособны даже после начала заболевания, и указывает на возможность обращения болезни Хантингтона вспять».

Чтобы на основе этих научных результатов разработать клинический метод лечения, ученые должны проделать огромный объем работы. Им нужно идентифицировать потенциальные препараты, способные должным образом активировать путь mTORC1. В этом исследовании в головной мозг вводились геннотерапевтические векторы, но доктор Дэвидсон считает вполне возможной разработку низкомолекулярного соединения, способного соответствующим образом модулировать этот путь. Такой препарат можно было бы сочетать с генной терапией, изучение применения которой Дэвидсон и другие группы продолжают, и доставлять его непосредственно в головной мозг для ограничения синтеза мутантного хантингтина.

В более широком смысле, добавляет доктор Дэвидсон, восстановление до нормальных уровней активности mTORC1 может принести пользу больным с другими неврологическими заболеваниями. Если для бокового амиотрофического склероза и болезни Хантингтона характерно снижение активности mTORC1, то при синдроме фрагильной Х-хромосомы и аутизме наблюдается его гиперактивность. «Этот путь – биологические качели, - заключает ученый, - и наша работа с очевидностью показывает, что важно контролировать его активность, чтобы найти правильный баланс для каждого заболевания».

 

 

По материалам

CHOP-Led Animal Study Points to a Treatment for Huntington’s Disease

 

Оригинальная статья:

John H. Lee, Luis Tecedor, Yong Hong Chen, Alex Mas Monteys, Matthew J. Sowada, Leslie M. Thompson, Beverly L. Davidson. Reinstating aberrant mTORC1 activity in Huntington's disease mice improves disease phenotypes

 

© «Исследование на животных открывает путь к препарату для лечения болезни Хантингтона». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Хантингтона. Письменное разрешение обязательно.

 

 

Еще о болезни Хантингтона


Где начинается болезнь Хантингтона? Ученые ищут точные фармакологические мишени

Белок хантингтин необходим для образования синапсов в развивающемся мозге

Перспективный подход к замедлению нейродегенерации при болезни Хантингтона

Белок хантингтин необходим для формирования долговременной памяти

Замена больных клеток здоровыми замедляет прогрессирование болезни Хантингтона

 

 

 

Related Articles: