Каталитический центр теломеразы представлен почти в атомном разрешении

Каталитический центр теломеразы. (Фото: Juli Feigon, et al./UCLA/Cell)

Рак, возрастные заболевания и другие болезни тесно связаны с важным ферментом, называемым теломеразой. Ученые Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (University of California – Los-Angeles, UCLA) сообщают о значительном прорыве в понимании структуры и функции этого когда-то таинственного фермента, каталитическое ядро которого, связанное с большей частью его активности, теперь можно увидеть в почти атомном разрешении.

«Теперь мы видим не только поверхность часов, мы видим, как взаимодействуют компоненты внутри, заставляя их работать», - комментирует результаты своего исследования его руководитель профессор химии и биохимии Джули Фейгон (Juli Feigon). «С каждым шагом мы проникаем все глубже и видим все больше и больше деталей. Теперь мы может делать выводы не только о том, как выглядит этот фермент, но и о том, как он функционирует. Зная это, можно надеяться на разработку новых лекарств, мишенью которых будут конкретные части фермента».

В дополнение к сообщению о самом высоком из достигнутых на сегодня уровне детализации структуры каталитического центра теломеразы ученые впервые сообщают, что они зафиксировали теломеразу в процессе синтеза ДНК.

Основной функцией теломеразы является сохранение ДНК в теломерах, структурах на концах хромосом. Если теломераза неактивна, каждый раз, когда клетки делятся, теломеры укорачиваются и в конечном итоге становятся настолько короткими, что клетки либо перестают делиться, либо умирают.

Клетки с аномально активной теломеразой могут непрерывно восстанавливать свои теломеры и не погибают. Со временем это становится опасным, потому что ведет к накоплению ошибок в ДНК и повреждению клетки. Теломераза особенно активна в раковых клетках, что позволяет раковой опухоли расти и метастазировать.

Исследование профессора Фейгон и ее группы было проведено на одноклеточных микроорганизмах Tetrahymena thermophila, обычно встречающихся в пресноводных водоемах. Теломераза и теломеры были впервые обнаружены именно у этого организма, и компоненты теломеразы Tetrahymena относительно хорошо известны. Ключевой каталитический центр теломеразы аналогичен у всех организмов, включая человека.

Теломераза обладает специализированной «обратной транскриптазой» (обратные транскриптазы – класс белков), имеющей четыре основные единицы и несколько субъединиц. Вместо синтеза РНК на основе ДНК обратные транскриптазы используют РНК для создания ДНК (одна из самых известных обратных транскриптаз, - это обратная транскриптаза ВИЧ, мишень многих лекарств). В этом исследовании в обратной транскриптазе теломеразы ученые идентифицировали большую ранее не изученную субъединицу, названную «TRAP».

В то время как другие обратные транскриптазы могут копировать любую произвольную последовательность РНК и синтезировать по ней ДНК, обратная транскриптаза теломеразы копирует только специфическую шестинуклеотидную РНК и делает это много раз, создавая длинную цепочку ДНК. (Нуклеотиды являются строительными блоками ДНК и РНК.) TRAP играет ключевую роль в добавлении небольших фрагментов ДНК к концам хромосом, предотвращающем их укорачивание при каждом делении клетки.

Структура, форма и значение TRAP и область, с которой эта субъединица взаимодействует, представлены научному миру впервые.

В статье, опубликованной в журнале Science в 2015 году, группа Фейгон сообщила о локализации крупной единицы под названием «TEN». Теперь исследователи сообщают о структуре TEN и TRAP и о том, как они взаимодействуют друг с другом и с теломеразной РНК. Многие мутации, которые ученые соотносят с областью TEN, фактически нарушают взаимодействие TEN с TRAP, сообщают исследователи в журнале Cell.

Итак, ученым впервые удалось увидеть теломеразу в процессе синтеза ДНК, а именно сразу же после того, как она добавила нуклеотид к растущей цепочке ДНК в каталитическом центре. (Каталитический центр состоит из обратной транскриптазы теломеразы и РНК.)

Что нового могут привнести результаты этого исследования в борьбу с раковыми заболеваниями? Раковые клетки постоянно воспроизводятся, и для этого теломераза должна быть очень активной, что совсем не так в здоровых клетках. Чтобы уменьшить ее активность, было бы полезно знать, как сделать мишенью именно это свойство фермента. Новое исследование группы профессора Фейгон приближает ученых к решению этой задачи, давая подсказки о мишенях.

Увидеть фермент в таких деталях исследователям позволила криоэлектронная микроскопия, для интерпретации же полученных данных использовалось компьютерное моделирование. Исследовательская группа профессора Фейгон имеет опыт работы в нескольких областях, включая биохимию, молекулярную биологию, вычислительную биологию и биофизику.

По материалам

Scientists see inner workings of enzyme telomerase, which plays key roles in aging, cancer

Оригинальная статья:

Jiansen Jiang, Yaqiang Wang, Lukas Sušac, Henry Chan, Ritwika Basu, Z. Hong Zhou, Juli Feigon. Structure of Telomerase with Telomeric DNA

© «Каталитический центр теломеразы представлен почти в атомном разрешении». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Вглубь живой материи. Письменное разрешение обязательно.