Трехмерное изображение взаимодействия белка и витамина В3 открывает новые возможности для регулирования внутриклеточных процессов

Белок Rex в действии. (Фото:urmc.rochester.edu)

Ученые впервые получили трехмерное изображение белка в процессе его реагирования на уровень внутриклеточного кислорода, обусловленного чувствительностью белка к витамину В3. Витамин В3, известный также как ниацин, имеет большое значение для преобразования нашей пищи в энергию. Перенося электроны от метаболизированной пищи к кислороду, он служит чувствительным индикатором его уровней в клетках. Витамин В3 регулирует множество процессов, включая, старение, сон и эректильную функцию. Результаты исследования, опубликованные в журнале Molecular Cell, могут служить ориентиром для разработки антибиотиков и, в долгосрочной перспективе, новых методов лечения эректильной дисфункции.

Группа исследователей из Медицинского центра Университета Рочестера (University of Rochester Medical Center) использовала специальное оборудование, чтобы показать, как бактериальный белок Rex отслеживает состояние окисления витамина В3, который при низких уровнях кислорода принимает электроны. При нормальном уровне кислорода Rex остается связанным как с витамином В3, так и с генетическим материалом ДНК, где блокирует активность генов. Если уровень кислорода снижаются, Rex остается связанным с витамином В3, богатым электронами, но его форма претерпевает огромные изменения. Изменение формы вызывает разрыв связи между Rex и ДНК, что позволяет белку противостоять ограниченным запасам кислорода и высвобождает генетическую информацию. Это преобразование является центральным в процессе использования белками Rex витамина В3 для определения уровня кислорода и изменения метаболических путей в соответствии с этим уровнем.

Rex-белки широко распространены среди патогенных бактерий, вызывающих сибирскую язву, синдром токсического шока и пневмонию. Понимание того, как эти белки влияют на клеточную сигнализацию, дает ученым новый подход к воздействию на микробы, вызывающие эти инфекции. У людей аналогичная витамину В3 сенсорная система принимает участие и в выработке нейротрансмиттера оксида азота, важного для процесса эрекции. «Витамин В3 находится в центре пристального внимания с тех пор, как была открыта его роль как сигнальной молекулы, хотя тогда еще никто не знал, как белки, эти молекулярные клеточные механизмы, могут чувствовать незначительную разницу между его окисленной и восстановленной формами», - говорит руководитель исследования доцент кафедры биохимии и биофизики Медицинского центра Университета Рочестера доктор философии Клара Килькопф (Clara Kielkopf). «Захватывающее значение нашего открытия состоит в том, что появляется возможность разработать антибиотики для изменения формы белков, подобных Rex, и для выключения генов, необходимых для развития бактериальной инфекции».

Работа ученых из Рочестера имеет значение не только для изучения патогенов и импотенции. Многие организмы постоянно реагируют на изменение уровня кислорода, и понимание того, как они это делают, очень важно для ученых. Например, у людей недостаток кислорода приводит к остановке деления клеток и в конечном итоге к их гибели, в то время как излишне высокие уровни кислорода могут привести к повреждению клеточных строительных блоков и способствовать целому ряду болезней, включая рак, диабет, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания.

«Сейчас кажется удивительным, что меньше чем 10 лет назад никто не знал о существовании метаболического пути белка Rex, а сейчас мы получили детальные снимки структуры этого белка в действии, что позволяет нам понять, как клетки реагируют на низкий уровень кислорода», - говорит докторант Кристл Мак-Лафлин (Krystle McLaughlin), ответственная за определение структуры Rex в этом исследовании. «Такие знания закладывают основу для новых способов воздействия на вредные бактериальные патогены, а также облегчают понимание аналогичных путей в организме человека».

На следующем этапе исследования ученые собираются проанализировать различия между Rex или другими чувствительными к витамину В3 бактериальными белками. Хотя эти белки очень похожи на белки Rex, незначительные различия между Rex микроорганизмов, вызывающих сибирскую язву, и похожими на Rex белками других патогенов, вероятно, имеют большое значение для разработки лекарственных препаратов. Исследователи также сосредоточат свое внимание на нескольких человеческих белках, чувствительных к сигналам витамина В3. Детальные трехмерные изображения этих белковых молекул в процессе их реакции на окисленную и восстановленную формы витамина В3 необходимы для понимания закономерностей старения организма человека и его метаболизма, а также в качестве руководства для разработки специфических антибиотиков.

«Это изящный пример того, как современная структурная биология может выявить молекулы, принимающие различные формы, и как эти формы контролируют важные жизненные функции и реакцию на инфекции», - говорит заведующий кафедрой биохимии и биофизики Медицинкого центра Университета Рочестера доктор философии Роберт Бамбара (Robert Bambara).

По материалам

Vitamin B3 Controls Important Life Processes by Changing Shape in Response to Oxygen Level

Оригинальная статья:

Krystle J. McLaughlin, Claire M. Strain-Damerell, Kefang Xie, Dimitris Brekasis, Alexei S. Soares, Mark S.B. Paget, Clara L. Kielkopf. Structural Basis for NADH/NAD+ Redox Sensing by a Rex Family Repressor

© «Трехмерное изображение взаимодействия белка и витамина В3 открывает новые возможности для регулирования внутриклеточных процессов». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Вести из лабораторий.