Новые звенья процесса синтеза инсулина как мишени более эффективных противодиабетических препаратов

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Диабет
Автор: Administrator   
02.10.2011 16:38

 

Ученые Института биологических исследований Солка (The Salk Institute for Biological Studies) установили, как один из гормонов включает серию молекулярных «выключателей» в бета-клетках поджелудочной железы, усиливая выработку инсулина. Открытие, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences, делает возможной разработку новых противодиабетических препаратов, способных активировать ключевые молекулы этого пути.


Компьютерная модель молекулы инсулина

 

Компьютерная модель молекулы инсулина. (Science Photo Library, C009/1710)

 

 

 

Команды расти и размножаться бета-клетки поджелудочной железы, ответственные за выработку инсулина, получают от специфических молекулярных «выключателей». Тонкая настройка функции этих клеток могла бы помочь в лечении диабета 1 типа – формы, вызываемой разрушением бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, и диабета 2 типа, обусловленного резистентностью к инсулинунеспособностью инсулина стимулировать усвоение клетками мышечной ткани глюкозы. Факторами риска развития диабета 2 типа являются возраст, ожирение, генетическая предрасположенность и гиподинамия.

«Узнав наиболее эффективный способ стимуляции синтеза инсулина бета-клетками поджелудочной железы, мы сможем воздействовать на эти клетки, чтобы лечить или даже предотвращать развитие диабета», - говорит руководитель исследования Марк Монтмини (Marc Montminy), профессор Лаборатории биологии пептидов Фонда Клейтона (Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology) Института Солка.

«Дело в том, что по мере нашего взросления островковые бета-клетки изнашиваются», - объясняет ученый. «Генетические выключатели просто не включаются так же эффективно, как тогда, когда мы были моложе, даже если у нас нет диабета. Это похоже на то, как многократное открывание гаражных дверей разряжает батарейку. Нам нужно найти способ заряжать ее снова и снова».

Профессор Монтмини и сотрудники его лаборатории решили изучить, как выживанию и росту бета-клеток способствует вырабатываемый в желудочно-кишечном тракте гормон глюкагон-подобный пептид-1 (glucagon-like peptide-1 , GLP-1).

Этот вопрос очень важен не только для того, чтобы понять фундаментальную биологию инсулина, но и потому, что ответ на него поможет объяснить, как в действительности работает препарат, одобренный для лечения диабета в 2005 году.

Этот препарат, Эксенатид (Баета), - синтетический аналог экстендина-4 (extendin-4), гормона, обнаруженного в слюне ящерицы американского ядозуба (Gila monster). Экстендин-4 является аналогом GLP-1 человека, но обладает гораздо более длительным действием.

«Гила монстер большую часть своей жизни проводит в состоянии спячки, питаясь только дважды в год. Поэтому этой ящерице нужен очень надежный способ запасания пищи, что означает, что ее инсулин должен быть очень эффективен», - объясняет Монтмини.

Глюкагон-подобный пептид-1 активен очень недолго, так как сразу после стимуляции выработки инсулина он разрушается ферментами крови. В противоположность этому пациенты, использующие Эксенатид, могут обойтись двумя инъекциями в день.

Тем не менее, как ни хорош этот препарат, профессор Монтмини считает, что новыми мишенями противодиабетических препаратов, более эффективных, чем Эксенатид, могли бы стать молекулы, последовательно включаемые глюкагон-подобным пептидом-1.

Исследователи решили определить звенья молекулярного пути, активируемого связыванием GLP-1 со своим рецептором на поверхности бета-клеток. В предыдущей работе Монтмини уже установил, что одним из первых активируемых «выключателей» является CREB, включающий другие гены.

В этом исследовании были определены другие «игроки», включающиеся после активации CREB. Две из этих молекул, mTOR (mammalian target of rapamycin, мишень рапамицина млекопитающих) и HIF (hypoxia-induced factor, индуцируемый гипоксией фактор) в значительной степени причастны к развитию рака. Например, mTOR – важнейший сенсор энергообеспеченности клеток, а HIF перепрограммирует гены, помогая клеткам расти и делиться. То, что эти молекулы являются звеньями пути, активируемого GLP-1, стало для ученых неожиданностью.


Марк Монтмини (Marc Montminy), профессор Лаборатории биологии пептидов Фонда Клейтона Института Солка

 

Марк Монтмини (Marc Montminy), профессор Лаборатории биологии пептидов Фонда Клейтона Института Солка. (Фото: salk.edu)

 

 

 


«Включение выключателей внутри клетки немного похоже на эстафетный бег», - сравнивает профессор Монтмини. «GLP-1 активирует CREB, который передает эстафетную палочку mTOR. Приняв эстафету, HIF начинает помогать бета-клеткам противостоять истощающим и изнашивающим стрессам, таким как старение. Само собой разумеется, что mTOR и HIF будут помогать бета-клеткам оставаться здоровыми, так как они вовлечены в регуляцию клеточного роста – в данном случае, роста бета-клеток».

Основываясь на полученных результатах, исследователи полагают, что для восстановления продукции инсулина эти молекулы можно активировать независимо друг от друга. Лекарственный препарат может, например, напрямую активировать выключатель HIF, минуя более ранние звенья молекулярного пути: GLP-1, CREB и mTOR. Это не только увеличит синтез инсулина уже существующими бета-клетками, но и станет стимулом роста новых бета-клеток.

Понимание того, каким образом mTOR участвует в секреции инсулина, помогает объяснить, почему у некоторых пациентов развивается посттрансплантационный диабет: препарат Рапамицин, часто используемый для предотвращения отторжения органа, подавляет mTOR, что негативно сказывается на выработке инсулина.

Активация HIF также может помочь росту бета-клеток, и таким образом, оказаться полезной при их пересадке пациентам с диабетом 1 типа.

 

 

По материалам

Discovery of insulin switches in pancreas could lead to new diabetes drugs

 

Оригинальная статья:

Sam Van de Velde, Meghan F. Hogan, and Marc Montminy. mTOR links incretin signaling to HIF induction in pancreatic beta cells

 

© «Новые звенья процесса синтеза инсулина как мишени более эффективных противодиабетических препаратов». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Диабет.

 

Еще о работе Марка Монтмини

Ингибиторы гистоновых деацетилаз могут стать новым классом препаратов для лечения диабета 2 типа

 

 

Related Articles:
 
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday32
mod_vvisit_counterYesterday0
mod_vvisit_counterThis week32
mod_vvisit_counterLast week0
mod_vvisit_counterThis month32
mod_vvisit_counterLast month0
mod_vvisit_counterAll days4459459

We have: 32 guests online
Your IP: 34.204.181.19
 , 
Today: Мар 19, 2024

Подписаться на рассылку

Лучшие обменники

Обменники электронных валют