logo

Пользовательского поиска

Friday 22nd of September 2017

Пассажирские мутации замедляют рост раковых опухолей

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 1
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Рак
Автор: Administrator   
19.02.2013 12:54

 

Плоскоклеточный рак кожи. Клетка заморожена, а затем вскрыта, чтобы показать ядро. (Сканирующая электронная микроскопия).

Плоскоклеточный рак кожи. Клетка заморожена, а затем вскрыта, чтобы показать ядро. (Сканирующая электронная микроскопия). (Фото: Anne Weston, LRI, CRUK. Wellcome Images)


В типичной раковой клетке присутствуют тысячи мутаций, разбросанных по всему геному, и сотни мутировавших генов. Однако только немногие из этих генов, известные как драйверы, ответственны на признаки канцерогенеза, такие как бесконтрольный рост клеток. Считая, что другие мутации оказывают на раковую прогрессию очень незначительное влияние, биологи-онкологи чаще всего не обращают на них внимания.


Но новое исследование ученых Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology, MIT), Гарвардского университета (Harvard University), Института Бродов (Broad Institute) и Женской больницы Бригема (Brigham and Women’s Hospital) впервые показало, что эти так называемые пассажирские мутации не безразличны для судьбы опухоли. Накапливаясь в достаточном количестве, они могут замедлить или даже остановить ее рост.

Результаты исследования, опубликованные в Proceedings of the National Academy of Sciences, предполагают, что рак должен рассматриваться как эволюционный процесс, определяющийся тонким балансом между ростом, движимым драйверными мутациями, и постепенным накоплением пассажирских мутаций, наносящих вред раковым клеткам.

Более того, препараты, склоняющие чашу весов в пользу пассажирских мутаций, могут представлять собой новый подход к лечению рака, побеждая опухоль ее же собственным оружием – мутациями. Хотя влияние одной пассажирской мутации ничтожно, в совокупности они могут оказать глубокое воздействие, считает Леонид Мирный (Leonid Mirny), адъюнкт-профессор физики, медицины и технологий MIT, старший автор статьи.

«Если лекарство может сделать их немного более вредными, эффект от каждой мутации останется ничтожно малым, но в совокупности воздействие может усилиться».

Чтобы развиться, раку могут понадобиться годы и даже десятилетия, пока клетки постепенно накопят необходимые драйверные мутации. Эти мутации обычно стимулируют онкогены, такие как Ras, способствующие клеточному росту, или выключают опухолевые гены-супрессоры, такие как p53, сдерживающие рост раковых клеток.

Пассажирские мутации, случайно возникающие наряду с драйверными, считаются достаточно безвредными: в природных популяциях отбор отсеивает вредные мутации. Тем не менее, доктор Мирный и его коллеги полагают, что эволюционный процесс в раковых опухолях может протекать по-другому, позволяя мутациям с незначительным вредным эффектом накапливаться.

Чтобы проверить эту теорию, исследователи создали компьютерную модель, имитирующую раковый рост как эволюционный процесс, в ходе которого в клетках происходят случайные мутации. Эти модели отслеживали миллионы клеток – каждое клеточное деление, каждую мутацию и смерть каждой клетки.

Ученые установили, что в течение длительных периодов времени между появлением драйверных мутаций возникает множество пассажирских мутаций. Когда в одной из раковых клеток возникает новая драйверная мутация, эта клетка и ее потомство получают преимущество над всей популяцией, неся при этом весь багаж пассажирских мутаций клетки-«родоначальника» данной линии.

«Иначе эти мутации никогда бы не распространились по популяции», - поясняет доктор Мирный. «По-существу, они путешествуют автостопом».

В период развития раковой опухоли этот процесс повторяется от 5 до 10 раз, и каждый раз накапливается новая группа разрушительных пассажирских мутаций.

Компьютерные модели предсказывают, что кумулятивный эффект достаточного количества таких мутаций может замедлить рост опухоли. Опухоли могут трансформироваться в «спящие» или даже регрессировать, но их рост может возобновиться, если в клетках возникнут новые драйверные мутации. Это соответствует моделям роста рака, часто встречающимся у пациентов.

«Рак может не быть результатом неизбежного накопления драйверных событий, он может быть следствием нарушения тонкого баланса между драйверами и пассажирами», - считает доктор Мирный. «Спонтанные ремиссии или ремиссии, вызванные препаратами, фактически могут быть опосредованы грузом вредных пассажирских мутаций».

Проанализировав пассажирские мутации в геномах онкологических больных, исследователи выявили паттерн, предсказанный их компьютерными моделями – накопление большого количества вредных мутаций с незначительно выраженным эффектом.

С помощью компьютерного моделирования доктор Мирный и его коллеги протестировали возможность лечения раковых опухолей путем усиления влияния вредных мутаций на судьбу клеток. В их первоначальной модели каждая вредная пассажирская мутация снижала приспособляемость клетки примерно на 0,1 процента. Когда этот показатель достигал всего 0,3 процента, опухоли сокращались в размере под грузом собственных мутаций.

Такой же эффект может быть достигнут в реальных опухолях при помощи препаратов, блокирующих функции белков, известных как шапероны, предполагает доктор Мирный. После синтеза аминокислотной последовательности все белки должны свернуться в определенную структуру, и в этом процессе им помогают шапероны. В раковых клетках шапероны помогают белкам приобретать правильную форму, даже если последние мутированы, способствуя тем самым подавлению последствий вредных мутаций.

Несколько препаратов, подавляющих шапероны, проходят в настоящее время клинические испытания в качестве противораковых средств, хотя их разработчики считают, что механизм их действия состоит в подавлении последствий драйверных, а не в усилении эффектов пассажирских мутаций.

В настоящее время ученые сравнивают линии раковых клеток, имеющих идентичные драйверные мутации, но разный груз пассажирских мутаций, чтобы выяснить, какие из них растут быстрее. Кроме того, они вводят раковые клетки мышам, чтобы узнать, какие из этих линии проявляют наиболее выраженную тенденцию к метастазированию.

Ведущий автор статьи аспирант Гарвардского университета Кристофер Мак-Фарленд (Christopher McFarland); другие авторы – постдокторант MIT Кирилл Королев (Kirill Korolev), специалист в области вычислительной биологии старший научный сотрудник Института Бродов Григорий Крюков (Gregory Kryukov) и адъюнкт-профессор Женской больницы Бригема Шамиль Суняев (Shamil Sunyaev).

 

 

По материалам

Some cancer mutations slow tumor growth

 

Аннотация к статье The impact of deleterious passenger mutations on cancer progression

 

© «Пассажирские мутации замедляют рост раковых опухолей». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на сайт LifeSciencesToday.

 

 

 

 

Related Articles:
 
OZON.ru

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday951
mod_vvisit_counterYesterday356
mod_vvisit_counterThis week4905
mod_vvisit_counterLast week4577
mod_vvisit_counterThis month13756
mod_vvisit_counterLast month13574
mod_vvisit_counterAll days3830070

We have: 107 guests, 4 bots online
Your IP: 54.81.59.211
 , 
Today: Сен 22, 2017

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.