Ученые из Великобритании и Австралии впервые увидели в действии «убийцу» иммунной системы человека – белок перфорин. Группа английских ученых работала на базе колледжа Биркбек (Birkbeck College), где они использовали электронные микроскопы для изучения механизма, с помощью которого перфорин «просверливает» отверстия в дефектных клетках.
«Перфорин – мощное оружие в арсенале иммунной системы, без которого она не смогла бы справиться с тысячами дефектных клеток, образующихся в нашем организме в течение всей жизни» - объясняет профессор Хелен Сейбил (Helen Saibil), руководившая группой английских ученых.
Модель мембраны с перфориновыми кольцами, позволяющими протеолитическим ферментам-грензимам проникать внутрь клетки. (Credit: Mike Kuiper)
«Перфорин – оружие нашего организма, используемое для очищения и смерти», - говорит руководитель проекта профессор Джеймс Виссток (James Whisstock) из Университета Монаш (Monash University), Мельбурн, Австралия.
Белок перфорин осуществляет свою функцию, просверливая отверстия в клетках, которые переродились в раковые или были захвачены вирусами. Отверстия позволяют токсичным протеолитическим ферментам попадать в клетки, что приводит к их гибели.
Если перфорин не работает должным образом, организм не может бороться с инфицированными клетками. Существуют доказательства, полученные в экспериментах на мышах, что дефектный перфорин приводит к развитию злокачественных опухолей, в частности, лейкемии, считает профессор Джо Трапани (Joe Trapani), руководитель Программы иммунологии рака (Cancer Immunology Program) в Онкологическом центре Питера Мак-Каллема (Peter MacCallum Cancer Centre) в Мельбурне, Австралия.
Первые наблюдения, свидетельствующие о том, что иммунная система человека способна проделывать отверстия в клетках-мишенях, были сделаны лауреатом Нобелевской премии Жюлем Борде (Jules Bordet) около 110 лет назад, но нам пришлось ждать последних достижений в структурной молекулярной биологии, чтобы выяснить, как именно это происходит.
Модель поры перфорина, созданная на основе кристаллической структуры и изображений, полученных с помощью электронного микроскопа. (Credit: Helen Sailbil)
«Из нашей предыдущей работы мы уже знали, что бактериальные токсины, такие как тот, что вызывает пневмонию, существенно изменяют форму, чтобы проделать отверстие в мембранах. Мы были очарованы перфорином и хотели узнать его структуру и то, как она может изменяться для того, чтобы выступать в качестве машины-перфоратора», - продолжает профессор Сейбил.
Структура белка была установлена путем объединения информации об отдельной молекуле перфорина – визуализированной на австралийском синхротроне – с изображениями колец молекул перфорина, кластеризующихся для образования отверстия в клеточной мембране, полученными профессором Сейбил на электронном микроскопе в Лондоне.
«Теперь, когда мы знаем, как он работает, мы можем начать уточнять детали, чтобы бороться с раком, малярией и диабетом», – добавляет профессор Виссток.
Другое интересное открытие состоит в том, что важные части молекулы перфорина очень похожи на токсины, которые используются бактериями, вызывающими такие заболевания, как сибирская язва, листериоз и стрептококкозы, что говорит о том, что этот способ проделывания отверстий в клеточных мембранах является очень древним с эволюционной точки зрения. «Структура молекулы просуществовала около двух миллиардов лет», - комментирует открытие профессор Трапани.
Перфорин может выступать и в роли преступника, когда клетки, либо при аутоиммунных заболеваниях, таких как ранние стадии диабета, либо при отторжении тканей после трансплантации костного мозга, ошибочно несут метку для уничтожения. Поэтому в настоящее время ученые изучают пути более эффективной защиты от рака и лечения инфекционных заболеваний, таких как церебральная малярия, с помощью усиления перфорина, а также работают над созданием его потенциальных ингибиторов для борьбы с отторжением тканей.
Новые технологии микроскопии и эксперименты, проводимые на синхротроне, открывают огромные возможности для молекулярных биологов. Это прекрасный пример того, как знание нормальной структуры и функции молекулы может способствовать улучшению нашего здоровья и благополучия.
Исследование опубликовано в журнале Nature.
По материалам
Biotechnology and Biological Sciences Research Council
Источник: NanoNewsNet
