logo

Пользовательского поиска

Friday 16th of November 2018

Боремся с раком и «укрощаем» иммунитет: новый механизм обратимого ингибирования протеасом

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Вести из лабораторий
Автор: Administrator   
15.12.2010 17:36

 

2

 

Протеасома (вид сверху). (wikibooks.org/wiki)

 

 

 

 


Выполняя функцию клеточных фабрик по переработке отходов, протеасомы поддерживают жизнь клеток, в том числе и клеток раковых опухолей. Если деятельность протеасом подавляется, клетка отравляется собственными отходами. Обратимое ингибирование протеасом, недавно разработанное учеными Мюнхенского технологического университета (Technische Universitaet MuenchenTUM), дает ключ к разработке более избирательных противораковых препаратов и контролю над реакцией отторжения клеток и тканей при трансплантации. Исследование опубликовано в международном он-лайн издании журнала Angewandte Chemie.

Раковую клетку отличает от здоровой ее опасная способность к нерегулируемому росту и гораздо более быстрому размножению. Большие белковые комплексы – протеасомы – играют в этом процессе ведущую роль: разрушая уже использованные белки, они расчищает путь для осуществления следующего цикла. Несколько лет назад у врачей родилась новая надежда, связанная с открытием возможности использовать ингибирование протеасом как метод, способный затормозить рост клетки. Первый основанный на этом подходе препарат, Бортезомиб (Bortezomib), приносит ежегодный доход в размере более миллиарда долларов США. Однако он подавляет и другие важные белки, что приводит к тяжелым побочным эффектам. Поэтому существует острая необходимость в альтернативных препаратах.


 

Вариант протеасомы – иммунопротеасома - является ведущим актером в другом жизненно важном процессе – иммунной реакции. Выработка человеческого инсулина генно-модифицированными бактериями является благом для больных диабетом. Но расчет необходимой дозы и ежедневные инъекции причиняют им значительные неудобства. Решением могла бы стать трансплантация интактных инсулин-продуцирующих островковых клеток свиньи, но этому препятствует иммунная реакция организма-реципиента. Если бы врачи смогли временно «обуздать» иммунопротеасомы, им, возможно, удалось бы взять реакцию отторжения под контроль.

3

 

Схема строения протеасомы (вид сбоку). Активный сайт находится внутри цилиндра (показан синим). Красным показаны 11S регуляторные частицы, которые регулируют поступление белков в «деградационную камеру».(wikibooks.org/wiki)

 

 

 

 

 


В обоих случаях для минимизации вреда от побочных эффектов важно как можно более избирательное адресное вмешательство. В настоящее время уже проходят клинические испытания два других ингибитора протеасом – Карфилзомиб (Carfilzomib) и Салиноспорамид А (Salinosporamide A), полученные из яда, вырабатываемого морской бактерией. В ходе более ранних исследований группе профессора Михаэля Гролля (Michael Groll), заведующего кафедрой биохимии химического факультета TUM, удалось объяснить механизм действия обоих веществ. И в том, и в другом случае он основан на одном принципе, значительно более специфичен, чем у Бортезомиба, и позволяет связывать препараты с протеасомами в нужном месте, приводя, таким образом, к гораздо меньшим побочным эффектам. Тем не менее, эти препараты также вызывают необратимое разрушение протеасом. В то время как здоровые клетки выживают за счет образования новых белковых комплексов, быстро растущие раковые отравляются собственными отходами и в конечном итоге погибают в результате апоптоза, или запрограммированной клеточной смерти.

Особенностью действия этих блокаторов протеасом является двухступенчатая реакция связывания. Крошечные молекулы подходят к определенному сайту на протеасоме, как ключ к замку. Однако обратимое взаимодействие с сайтом связывания сопровождается последующим необратимым образованием кольца, которое не дает ключу выйти из замка. Используя другую химическую группу, профессор Гролль и доктор Мелисса Грэверт (Melissa Gräwert) смогли достичь обратимого образования кольца. Новая концевая группа содержит альдегидную и кето-группы, находящиеся в непосредственной близости друг от друга. Они также реагируют с сайтом связывания на протеасоме путем формирования кольца. Однако реакции этих двух групп обратимы. Теперь ключ можно вынуть из замка, и протеасома возобновит свою работу.

В рамках своей исследования, поддержанного Cluster of Excellence Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM), ученым удалось подтвердить предполагаемый механизм, используя рентгеноструктурный анализ кристаллов ингибированной протеасомы. Стало ясно и то, каким образом он может быть использован для разработки лекарственного препарата с меньшими побочными эффектами. В дополнении к концевой группе механизм связывания содержит короткую цепочку аминокислот, которая может быть создана таким образом, что будет полностью подходить к связывающим карманам протеасомы. Изменяя аминокислотный состав этой цепочки, можно добиться оптимального связывания, позволяющего специфически взаимодействовать только с иммунопротеасомами.

4

Крошечный альфа-кето-альдегид-пептид подходит к определенному сайту протеасомы, как ключ к замку, и блокирует ее. Однако, в отличие от реакций с другими ингибиторами, реакция этих двух групп обратима. Ключ можно вынуть из замка, и протеасома возобновит свою работу. (Фото: Prof. Dr. Michael Groll/TUM)


«Показанный нами обратимый двухступенчатый механизм связывания уникален», – говорит профессор Гролль. «Он объясняет высокую избирательность и позволяет надеться на меньшие побочные эффекты. Обратимая реакция открывает двери к гораздо более широкому применению этого подхода. Теперь мы можем разрабатывать подобные механизмы связывания и для иммуносупрессирующих препаратов». Решением именно этой задачи в тесном сотрудничестве с врачами ученые заняты сейчас в рамках новой межрегиональной инициативы «Биология ксеногенной клетки и трансплантация органов – от разработки к применению» («Biology of xenogenic cell and organ transplantation – from bench to bedside»).


 

По материалам

Fighting cancer and steering immune reactions: а new mechanism for inhibiting proteasomes

Аннотация к статье: Elucidation of the α-Keto-Aldehyde Binding Mechanism: A Lead Structure Motif for Proteasome Inhibition

 

 

 

Related Articles:
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday962
mod_vvisit_counterYesterday782
mod_vvisit_counterThis week5760
mod_vvisit_counterLast week4933
mod_vvisit_counterThis month11777
mod_vvisit_counterLast month40524
mod_vvisit_counterAll days4180807

We have: 29 guests, 1 bots online
Your IP: 54.234.228.185
 , 
Today: Ноя 15, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.