logo

Пользовательского поиска

Saturday 22nd of September 2018

Получены модели взаимодействия белка-переносчика эфиров холестерина с липопротеинами высокой и низкой плотности

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Вести из лабораторий
Автор: Administrator   
22.02.2012 22:02

 

Белок-переносчик эфиров холестерина

 

Белок-переносчик эфиров холестерина. (Фото: Gang Ren)

 

 

 

 

 

На базе оптимизированной электронной микроскопии с негативным окрашиванием ученые из Национальной лаборатории Лоренса Беркли (Lawrence Berkeley National Laboratory) Министерства энергетики США создали молекулярно-динамические модели, объясняющие, каким образом белок-переносчик эфиров холестерина (БПЭХ) опосредует трансформацию «хорошего» холестериналипопротеинов высокой плотности (ЛПВП) – в «плохой» холестеринлипопротеины низкой плотности (ЛПНП). Результаты этого исследования указывают путь к более безопасным и эффективным ингибиторам БПЭХ следующего поколения, способным снижать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.


Исследованием, в котором впервые были получены структурные изображения взаимодействия БПЭХ с ЛПВП и ЛПНП, руководил физик Ганг Рен (Gang Ren), специалист в области электронной микроскопии. Эти изображения и структурный анализ подтверждают гипотезу о том, что трансформация ЛПВП в ЛПНП происходит при участии туннеля, проходящего через центр молекулы белка-переносчика эфиров холестерина.

«Наши изображения показывают, что БПЭХ – небольшая (53 кДа) асимметричная молекула с коническим N-концевым и глобулярным С-концевым доменами, имеющая форму банана», – комментирует результаты исследования Рен. «Мы установили, что N-конец БПЭХ проникает в ЛПВП, а его C-конец взаимодействует с ЛПНП/ЛПОНП, образуя трехкомпонентный комплекс. Структурный анализ приводит нас к гипотезе, предполагающей, что это взаимодействие генерирует молекулярные силы, искажающие структуру концов белка, что создает поры на обоих его концах. Эти поры связаны с центральными полостями БПЭХ и образуют туннель, который служит каналом для перемещения холестерина из ЛПВП».

О результатах своего исследования Рен и его коллеги сообщают в статье, опубликованной в журнале Nature Chemical Biology.


Белок БПЭХ проникает в холестериновое ядро ЛПВП (1). Взаимодействие с ЛПНП/ЛПОНП создает молекулярные силы, вызывающие образование пор на обоих концах БПЭХ (2). Эти поры соединяются с центральными полостями БПЭХ, образуя туннель для движения холестерина к ЛПНП/ЛПОНП (3), что уменьшает размер ЛПВП (4).

 

Белок БПЭХ проникает в холестериновое ядро ЛПВП (1). Взаимодействие с ЛПНП/ЛПОНП создает молекулярные силы, вызывающие образование пор на обоих концах БПЭХ (2). Эти поры соединяются с центральными полостями БПЭХ, образуя туннель для движения холестерина к ЛПНП/ЛПОНП (3), что уменьшает размер ЛПВП (4). (Рис. Lawrence Berkeley National Laboratory)

 

 

Сердечно-сосудистые заболевания, в первую очередь, атеросклероз, остаются основной причиной смертности во всем мире. Ключевыми факторами их развития являются повышенный уровень холестерина низкой плотности и/или пониженный уровень холестерина высокой плотности в плазме крови. Так как активность БПЭХ может понизить концентрацию ЛПВП, а дефицит этого белка связан с повышением уровней ЛПВП в крови, БПЭХ – очень востребованная фармакологическая мишень препаратов для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, несмотря на высокий клинический интерес к ингибиторам БПЭХ, о молекулярных механизмах БПЭХ-опосредованной трансформации липопротеинов и о его взаимодействии и связывании с липопротеинами практически ничего неизвестно.

«Изучать механизмы БПЭХ с помощью традиционных структурных методов визуализации очень трудно, поскольку взаимодействие с БПЭХ может изменить размер, форму и состав липопротеинов, особенно ЛПВП», - объясняет Рен. «Мы добились успеха, потому что использовали оптимизированный нами протокол электронной микроскопии с негативным окрашиванием, который позволил определить структуру и провести эффективный скрининг более 300 образцов, полученных при различных условиях».


Ганг Рен (Gang Ren) (стоит) и Лэй Чжан (Lei Zhang) получили новые данные о том,  как холестерин переносится из ЛПВП  в ЛПНП.

 

Ганг Рен (Gang Ren) (стоит) и Лэй Чжан (Lei Zhang) получили новые данные о том, как холестерин переносится из ЛПВП в ЛПНП. (Фото: Roy Kaltschmidt)

 

 

 

Рен и его коллеги использовали свой оптимизированный протокол электронной микроскопии с негативным окрашиванием для получения изображений взаимодействия БПЭХ со сферическими частицами ЛПВП и ЛПНП. Обработав изображения, ученые получили трехмерные реконструкции БПЭХ и БПЭХ, связанного с ЛПВП. Для оценки молекулярной подвижности и описания вероятных структурных изменений, связанных с перемещением холестерина, было использовано молекулярно-динамическое моделирование. Для определения доменов взаимодействия БПЭХ и подтверждения модели движения холестерина путем ингибирования БПЭХ были использованы анти-БПЭХ антитела. Эта модель предполагает возможность существования и использования новых молекулярных мишеней для ингибиторов БПЭХ следующего, более эффективного, поколения.

«Наша модель определяет новые профили взаимодействия БПЭХ с ЛПВП и ЛПНП, и показывает механизм перемещения холестерина», - поясняет Рен. «Это важный шаг к рациональному проектированию нового поколения ингибиторов БПЭХ для лечения сердечно-сосудистых заболеваний».

 

 

По материалам

How Good Cholesterol Turns Bad

 

Аннотация к статье Structural basis of transfer between lipoproteins by cholesteryl ester transfer protein

 

© «Получены модели взаимодействия белка-переносчика эфиров холестерина с липопротеинами высокой и низкой плотности». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Вести из лабораторий.

 

 

Related Articles:
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday2087
mod_vvisit_counterYesterday2264
mod_vvisit_counterThis week12425
mod_vvisit_counterLast week6507
mod_vvisit_counterThis month25173
mod_vvisit_counterLast month26517
mod_vvisit_counterAll days4115579

We have: 47 guests, 11 bots online
Your IP: 54.198.23.251
 , 
Today: Сен 21, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.