logo

Пользовательского поиска

Saturday 22nd of September 2018

«Разоружить» ботулинический нейротоксин

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 1
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Вести из лабораторий
Автор: Administrator   
29.02.2012 16:55

 

Доцент Медицинского научно-исследовательского института Сэнфорд-Бернем Роншень Цзинь (Rongsheng Jin), PhD

Доцент Медицинского научно-исследовательского института Сэнфорд-Бернем Роншень Цзинь (Rongsheng Jin), PhD. (Фото: sanfordburnham.org)


Исследователям из Медицинского научно-исследовательского института Сэнфорд-Бернем (Sanford-Burnham Medical Research Institute) и их немецким коллегам из Медицинской школы Ганновера (Medical School of Hannover) удалось установить, как ботулинический нейротоксин – потенциальное биологическое оружие в арсенале террористов – выживает в агрессивной среде желудка. В их исследовании, опубликованном в журнале Science, впервые определена 3D-структура нейротоксина вместе с его «телохранителем» – белком, одновременно синтезируемым самой бактерией Clostridium botulinum. «Телохранитель» охраняет токсин в кишечнике, а после того как токсин попадает в кровь, отпускает его в «свободное плавание». Ученым удалось выявить и слабое место нейротоксина – звено в этом процессе, которое может стать мишенью новых лекарственных препаратов.


Ботулинический нейротоксин – «двуликий Янус». С одной стороны, это самое ядовитое из известных человеку вещество, вызывающее ботулизм. Случайное отравление нейротоксином ботулизма, как правило, связано с употреблением зараженных Clostridium botulinumпродуктов, но он может оказаться и биологическим оружием в руках террористов. С другой стороны, ботулинический нейротоксин используется как эффективная терапия и популярное косметическое средство Ботокс.

Однако во всех случаях его действие основано на одном и том же механизме – парализации мускулатуры путем нарушения ее связи с нервами. Но прежде чем нейротоксин сможет получить доступ к мышцам и управляющим ими нейронам, он должен совершить удивительное и опасное путешествие по организму – победить пищеварительные ферменты и крайне кислую среду в желудке, достичь тонкого кишечника и попасть оттуда в кровоток.

Последнее исследование ботулинического нейротоксина – результат тесного сотрудничества между группой доцента Научно-исследовательского центра неврологии, старения и стволовых клеток (Neuroscience, Aging and Stem Cell Research Center) при Сэнфорд-Бернем Роншеня Цзиня (Rongsheng Jin), Ph.D., и группой эксперта по нейротоксинам клостридий Андреаса Руммеля (Andreas Rummel), Ph.D., из Института токсикологии (Institute of Toxicology) при Медицинской школе Ганновера. Для изучения генетически инактивированного нетоксичного варианта ботулинического нейротоксина ученые использовали рентгеновскую кристаллографию – технологию, в которой для получения 3D изображений белков на атомном уровне используются мощные рентгеновские лучи.

Проведенные учеными эксперименты помогли визуализировать атомную структуру всех трех частей токсина: области, распознающей нейроны; фермента-«ножниц», разрезающего белки человеческих нейронов и вызывающего паралич; «игл», пробивающих поры, помогающие доставлять этот фермент к нервному окончанию. Более того, ученым удалось зафиксировать взаимодействие токсина со вторым бактериальным белком, так называемым нетоксичным негемагглютинином (ontoxic nonhemagglutinin, NTNHA).

Атомная структура комплекса ботулинический нейротоксин/NTNHA, полученная с помощью рентгеновской кристаллографии

 

Атомная структура комплекса ботулинический нейротоксин/NTNHA, полученная с помощью рентгеновской кристаллографии. (Фото: Sanford-Burnham Medical Research Institute)

 

 

 

В процессе перемещения токсина по организму NTNHA выступает в качестве его телохранителя, предотвращая разложение токсина в суровых условиях кислой среды желудка. Однако, как показало исследование, у токсина все же есть слабое место: когда комплекс токсин/NTNHA пробивает себе путь для выхода из тонкого кишечника, изменение в кислотности среды вызывает конформационное изменение «дуэта», после чего он распадается и в кровь попадает уже ничем не защищенный токсин.

Исследователи считают, что полученная информация о том, как нейротоксин и NTNHA гармонично сочетают сильную связь и ее своевременной разрыв, может быть использована, чтобы перехитрить их.

«Теперь, когда мы лучше понимаем структуру этого бактериального механизма, созданного для высокоэффективной защиты и доставки токсина, более отчетливо видно, как его можно разрушить», - комментирует достигнутые результаты доктор Цзинь.

Ученые надеются, что теперь смогут обмануть нейротоксин и его телохранителя, используя малую молекулу, посылающую ложный сигнал, имитирующий изменение рН. Такой сигнал способен преждевременно разрушить защитные «объятия» двух белков и дать возможность пищеварительным ферментам желудка и кислоте делать свое дело. Отдельно или в комбинации с другими разрабатываемыми сейчас препаратами, такая терапия могла бы применяться превентивно при угрозе массового заражения ботулиническим нейротоксином.

Более того, вполне возможно разработать пероральный, а не инъекционный препарат, что значительно облегчит лечение большого количества зараженных во время вспышки заболевания. Подобная стратегия может быть использована для доставки и других белковых препаратов, которые обычно используются как инъекционные. Белки можно связать с фрагментом ботулинического нейротоксина и защитить их с помощью NTNHA. Такие препараты можно было бы применять перорально.

 


Ученые определили 3D структуру ботулинического нейротоксина в комплексе с NTNHA – белком-«телохранителем», проводящим токсин по желудочно-кишечному тракту. Рентгеновская кристаллография позволила определить и слабое место этого комплекса, которое можно использовать в качестве мишени для разработки лекарственных препаратов.

 

 

По материалам

Disarming the botulinum neurotoxin

 

Аннотация к статье Botulinum Neurotoxin Is Shielded by NTNHA in an Interlocked Complex

 

Источник: NanoNewsNet

 

 

 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday2132
mod_vvisit_counterYesterday2264
mod_vvisit_counterThis week12470
mod_vvisit_counterLast week6507
mod_vvisit_counterThis month25218
mod_vvisit_counterLast month26517
mod_vvisit_counterAll days4115624

We have: 87 guests, 13 bots online
Your IP: 54.198.23.251
 , 
Today: Сен 21, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.