logo

Пользовательского поиска

Tuesday 20th of February 2018

Стареющему мозгу нужен REST

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Болезнь Альцгеймера
Автор: Administrator   
27.03.2014 15:07

 

Резко выраженное возрастное снижение умственных способностей, характерное для  болезни Альцгеймера, наблюдается только у человека. Виновником этого феномена профессор Гарвардской медицинской школы Брюс Янкнер  (Bruce Yankner) считает эволюцию.

Резко выраженное возрастное снижение умственных способностей, характерное для болезни Альцгеймера, наблюдается только у человека. Виновником этого феномена профессор Гарвардской медицинской школы Брюс Янкнер (Bruce Yankner) считает эволюцию. (Фото: news.harvard.edu)


Ученые уточняют связь болезни Альцгеймера со старением


Почему нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болеют только пожилые люди? Почему некоторые люди живут более 100 лет, сохраняя когнитивные функции, в то время как у других деменция развивается десятилетиями раньше?


Более столетия причины деменции связывались со скоплениями и клубками аномальных белков, появляющимися в мозге людей с нейродегенеративными заболеваниями. Однако ученые знают, что этот пазл все еще остается не сложенным: не хватает, по крайней мере, одной из его частей, так как присутствие в мозге некоторых людей агрегатов аномальных белков не сопровождается какими-либо когнитивными нарушениями.

Новое исследование дает объяснение этому парадоксу. Исследователи установили, что ген, кодирующий транскрипционный фактор REST (repressor element 1-silencing transcription factor), активный во время эмбрионального развития головного мозга, снова включается в более позднем возрасте, защищая стареющие нейроны от различных видов стресса, в том числе от токсических эффектов аномальных белков. Кроме того, исследователи показали, что экспрессия кодирующего REST гена в клетках важнейших областей мозга людей с болезнью Альцгеймера и умеренными когнитивными нарушениями подавлена.

«Наша работа предполагает возможность того, что агрегаты аномальных белков, связанные с болезнью Альцгеймера и другими нейродегенеративными заболеваниями, могут не быть достаточным условием развития слабоумия – необходим еще и отказ системы головного мозга, отвечающей на стресс», - говорит руководитель исследования Брюс Янкнер (Bruce Yankner), профессор генетики Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School), первым, в 1990-х годах, продемонстрировавший токсические эффекты бета-амилоида – аномального белка, своего рода визитной карточки болезни Альцгеймера. «Если это так, открывается новое направление в плане возможностей лечения для более чем 5 миллионов американцев, страдающих в настоящее время болезнью Альцгеймера».

«Деменция не является неизбежным результатом старения», - продолжает Янкнер, являющийся также содиректором Лаборатории биологических механизмов старения Пола Ф. Гленна (Paul F. Glenn Laboratories for Biological Mechanisms of Aging). «Мы знаем, что человеческий мозг может нормально работать в течение столетия или даже дольше. Поэтому у долгоживущих организмов, таких как мы, должен был эволюционно развиться надежный механизм сохранения функции мозга и поддержания жизнеспособности его клеток. Мы просто пока не знаем, что это за механизм».

Профессор Янкнер считает, что белок REST может быть ключом к решению этой головоломки. Впервые REST привлек внимание ученого, когда член его группы Тао Лу (Tao Lu), преподаватель генетики HMS, указал на него как на самый активный регулятор транскрипции в стареющем мозге человека, что было подтверждено биохимическими и молекулярными тестами и визуализацией с высоким разрешением.

Сначала это открытие удивило Янкнера, так как до сих пор считалось, что активность REST в мозге наблюдается только в период внутриутробного развития, когда он держит выключенными ключевые гены до тех пор, пока клетки-предшественники не готовы к дифференцировке в зрелые функциональные нейроны. Считалось, что активность REST в мозге постепенно сходит на нет вскоре после рождения. (Он остается активным в других органах и, по-видимому, защищает от нескольких видов рака и других заболеваний.) Однако, связав воедино все факты, Янкнер пришел к выводу, что в этом есть свой смысл.

«Когда в жизни человека клетки головного мозга наиболее уязвимы?», - задал себе вопрос ученый. «В первый раз в период внутриутробного развития, когда потеря молодых нейронов будет иметь разрушительные последствия. Второй – в процессе старения, когда нас бомбардируют окислительный стресс и неправильно свернутые или агрегированные белки, такие как бета-амилоид и тау-белок при болезни Альцгеймера. В том, чтобы в этих двух случаях появилась система, защищающая практически невосстановимые нейроны, определенно есть смысл».

Открыв эту новую возможную роль белка REST, профессор Янкнер и его коллеги приступили к идентификации конкретных генов, регулируемых REST в стареющих нейронах. Они установили, что он выключает гены, способствующие гибели клеток головного мозга и вносящие вклад в различные патологические процессы, характерные для болезни Альцгеймера, такие как образование амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, и включает гены, помогающие нейронам реагировать на стресс.

Эксперименты in vitro показали, что удаление REST делает нейроны более уязвимыми перед токсическим воздействием окислительного стресса и бета-амилоида. По-видимому, REST защищает от свободных радикалов, являющихся результатом окислительного стресса.

Новое исследование показывает, что ген, кодирующий транскрипционный фактор REST, молчащий в головном мозге молодых людей (слева), вновь включается в нормально стареющем мозге (в центре) для защиты от различных стрессов, в том числе от аномальных белков, связанных с нейродегенеративными заболеваниями. REST потерян в важнейших областях мозга пациентов с болезнью Альцгеймера (справа).

 

Новое исследование показывает, что ген, кодирующий транскрипционный фактор REST, молчащий в головном мозге молодых людей (слева), вновь включается в нормально стареющем мозге (в центре) для защиты от различных стрессов, в том числе от аномальных белков, связанных с нейродегенеративными заболеваниями. REST потерян в важнейших областях мозга пациентов с болезнью Альцгеймера (справа). (Фото: Yankner Lab)

 

Чтобы подтвердить роль REST, ученые создали мышей, у которых этот белок был блокирован только в головном мозге, и наблюдали за процессом их старения.

«В молодом возрасте мыши были в порядке, но, по мере их старения, нейроны их головного мозга начали погибать в тех же областях, что и при болезни Альцгеймера: в гиппокампе и коре», - комментирует Янкнер. «Это говорит о том, что REST имеет большое значение для выживания нейронов стареющего мозга».

Кроме того, ученые идентифицировали ортолог REST у крошечного червя C. elegans. – белок SPR-4, который также оказался необходим для защиты от свободных радикалов и токсического воздействия амилоидов. Таким образом, эта защитная функция является общей у разных видов.

Исследователи показали, что REST активен в нормально стареющем мозге. В мозге человека с умеренными когнитивными нарушениями, напротив, наблюдается ранний спад его активности. В пораженных участках мозга людей с болезнью Альцгеймера его уровни практически равны нулю.

«Потеря REST очень тесно коррелирует с потерей памяти, особенно эпизодической или автобиографической, как правило, ухудшающейся с начала болезни Альцгеймера», - комментирует Янкнер.

Результаты экспериментов на клеточных культурах позволяют предложить, что REST активируется, когда находящиеся в состоянии стресса нейроны посылают друг другу сигналы, и что для выполнения своей функции этот белок, синтезируемый в цитоплазме нейрона, должен попасть в ядро.

Кроме того, группа Янкнера установила, что при болезни Альцгеймера REST отклоняется от своего пути к ядру, появляется в аутофагосомах и, в конечном счете, уничтожается механизмами аутофагии.

Такую же поразительную аномалию ученые увидели и в ткани головного мозга людей с другими распространенными нейродегенеративными заболеваниями, включая деменцию, в том числе лобно-височную деменцию и деменцию с тельцами Леви. При всех трех заболеваниях REST оказывался в «мусорных корзинах» наряду с аномальными белками – бета-амилоидом при болезни Альцгеймера, тау-белком при лобно-височной деменции и альфа-синуклеином при деменции с тельцами Леви.

«Нарушение миграции REST в ядро может быть самым ранним этапом в потере его функции. Наши лабораторные модели предполагают, что это делает нейроны гораздо более уязвимыми перед различными стрессами и токсичными белками», - говорит Янкнер.

Открытие того, как активируется и «теряется по дороге» REST, дает новые идеи о том, как приостановить развитие болезни Альцгеймера. Между простым снижением уровня бета-амилоида, что, как показали клинические испытания, не приносит особого успеха, и таргетингом REST такими препаратами, как литий, повышающими, как показала его лаборатория, активность этого белка, профессор Янкнер выбирает последнее.

Далее его лаборатория обратилась к давней загадке неврологии о том, почему некоторые пожилые люди, имея характерные для болезни Альцгеймера патологические изменения, никогда не страдают деменцией.

Доктор Брюс Янкнер, постдокторант Ливиу Арон (Liviu Aron) и преподаватель генетики Тао Лу (Tao Lu) (слева направо) обсуждают вестерн-блот белка REST.

 

Доктор Брюс Янкнер, постдокторант Ливиу Арон (Liviu Aron) и преподаватель генетики Тао Лу (Tao Lu) (слева направо) обсуждают вестерн-блот белка REST. (Фото: bostonglobe.com)

 

 

 

 

Ученые изучили ткани мозга, полученные в рамках Religious Orders Study и Rush Memory and Aging Project. В общей сложности в этих долгосрочных исследованиях было отслежено состояние несколько тысяч стареющих людей и получена посмертная ткань их головного мозга. Целью ученых было лучше понять нормальное старение, когнитивные нарушения и нейродегенеративные заболевания.

Ученые разделили образцы на две группы. Одна группа участников имела патологию болезни Альцгеймера и симптомы слабоумия. Вторая группа имела тот же объем патологии Альцгеймера, но не проявляла признаков деменции. Исследователи установили, что в группе без деменции в ядрах нейронов в ключевых областях мозга уровень REST был выше, по крайней мере, в три раза.

«Это говорит о том, что, если уровни REST остаются высокими, человек в состоянии противостоять токсическим эффектам патологии Альцгеймера», - считает профессор Янкнер. «Если бы мы смогли активировать эту обеспечивающую стрессоустойчивость генную сеть лекарственными препаратами, можно было бы вмешаться в болезнь довольно рано».

«Поскольку болезнь Альцгеймера развивается в конце жизни, отсрочка начала ее развития всего на несколько лет может иметь очень большое значение», - добавляет он.

В дополнительных исследованиях ученые установили, что уровни REST жестко коррелируют с возрастом. Они были самыми высокими в мозге людей, которым было 90-100 лет и у которых не было деменции. Они оставались высокими, в частности, и в областях мозга, поражаемых болезнью Альцгеймера, предполагая, что они могут быть защищены от деменции.

Наконец, показали ученые, REST усиливает экспрессию нескольких генов, известных своей положительной ролью в увеличении продолжительности жизни в модельных системах старения.

Скольких еще частей, помимо REST, не хватает в головоломке о старении и деменции, еще предстоит выяснить. На сегодня же исследование лаборатории профессора Янкнера предлагают новые идеи о борьбе с одним из неизлечимых пока заболеваний.

«Я уверен, что есть что-то еще, чего пока никто не видел или не измерил. Не все завязано на REST. Но я думаю, что наша работа поможет переключить внимание на этот защитный путь в стареющем мозге и его роль в профилактике болезни Альцгеймера и других деменций», - заключает Янкнер. «Это новый взгляд на данную проблему».

 

 

По материалам

The Aging Brain Needs REST

 

Оригинальная статья:

Tao Lu, Liviu Aron, Joseph Zullo, Ying Pan, Haeyoung Kim, Yiwen Chen, Tun-Hsiang Yang, Hyun-Min Kim, Derek Drake, X. Shirley Liu, David A. Bennett, Monica P. Colaiácovo & Bruce A. Yankner. REST and stress resistance in ageing and Alzheimer’s disease

 

© «Стареющему мозгу нужен REST». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Альцгеймера.

 

 

Related Articles:
 
OZON.ru

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday579
mod_vvisit_counterYesterday900
mod_vvisit_counterThis week2053
mod_vvisit_counterLast week4262
mod_vvisit_counterThis month11595
mod_vvisit_counterLast month16243
mod_vvisit_counterAll days3932951

We have: 48 guests, 11 bots online
Your IP: 54.221.17.234
 , 
Today: Фев 20, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.