Активность регуляторного белка CD33 (зеленый) препятствует удалению разрушающих мозг биохимических отходов – бета-амилоидного белка (красный) – клетками микроглии. Слева: в микроглии нормальных контрольных мышей (А") больше CD33 и меньше бета-амилоида, чем у мышей с экспериментально подавленной экспрессией CD33 (B"). Справа: меньше бета-амилоида можно видеть в микроглии мышей линии с повышенной экспрессией CD33 (С"), по сравнению с микроглией животных, у которых экспрессия CD33 экспериментально подавлена (D"). Данные, полученные на посмертных образцах человеческого мозга, показывают, что повышенная экспрессия CD33 наблюдается и при болезни Альцгеймера, предполагая, что препараты, подавляющие активность белка, могут помочь в лечении или предотвращении этого заболевания. (Фото: Rudolph Tanzi, PhD, of Massachusetts General Hospital and Harvard University)
Ученые, финансируемые Национальным институтом здоровья США (National Institutes of Health, NIH), проложили путь к созданию лекарственных препаратов, способных остановить патологический процесс при болезни Альцгеймера. Новая стратегия основана на устранении препятствий в удалении накапливающихся в мозге пациентов токсичных биохимических отходов путем блокирования активности малоизвестного регуляторного белка CD33.
«Слишком высокая активность CD33, по-видимому, способствует развитию болезни Альцгеймера с поздним началом, препятствуя удалению токсичных бляшек – ключевого фактора этого заболевания – поддерживающими клетками», - объясняет Рудольф Танци (Rudolph Tanzi), PhD, из Массачусетской общей больницы (Massachusetts General Hospital) и Гарвардского университета (Harvard University). Доктор Танци – стипендиат Национального института психического здоровья (National Institute of Mental Health, NIMH) и Национального института проблем старения (National Institute on Aging, NIA) NIH. «Будущие лекарства, подавляющие активность CD33 в головном мозге, вероятно, могут помочь в предотвращении развития или лечении этого заболевания».
Доктор Танци и его коллеги сообщают о своем открытии в журнале Neuron.
«Эти результаты свидетельствуют о существовании ранее неизвестного мощного механизма защиты нейронов от токсического повреждения и воспаления», - говорит директор NIMH Томас Инзель (Thomas Insel), MD. «Учитывая растущий объем данных о существующей на молекулярном уровне связи между заболеваниями головного мозга, понимание таких механизмов при болезни Альцгеймера может расширить наши представления и о других психических расстройствах».
Основываясь на результатах самого крупного общегеномного анализа семей с часто встречающейся болезнью Альцгеймера, проведенного в 2008 году, доктор Танци и его коллеги пришли к выводу, что вариация в гене CD33 может рассматриваться как один из четырех главных виновников развития этого заболевания. О гене СD33 было известно, что он кодирует регуляторный белок иммунной системы, но его функции в головном мозге оставались неизвестными. Чтобы узнать, какой вклад он вносит в развитие болезни Альцгеймера, ученые обратились к генетике человека, биохимии и исследованиям ткани человеческого мозга, а также к экспериментам на мышах и клетках.
Они обнаружили избыточную экспрессию CD33 в клетках микроглии в посмертных образцах мозга пациентов с болезнью Альцгеймера с поздним началом – наиболее распространенной формой заболевания. Чем больше белка CD33 экспрессировалось на поверхности клеток микроглии, тем больше накапливалось в мозге вредного биохимического «мусора» – бета-амилоидного белка и бляшек. Кроме того, исследователи установили, что в мозге людей с унаследованным вариантом гена CD33, защищающим их от болезни Альцгеймера, неизменно присутствовало заметно меньше CD33 на поверхности клеток микроглии и меньше бета-амилоида.
Количество бляшек и уровни бета-амилоида были заметно ниже и у генно-инженерных мышей с пониженной или полностью подавленной экспрессией CD33. Микроглиальные клетки этих животных были более эффективны в удалении отходов, что ученые отследили до уровней CD33 на поверхности этих клеток.
Полученные данные позволяют также предположить, что CD33 в микроглии действует в союзе с другим геном риска развития болезни Альцгеймера, регулируя воспаление в головном мозге.
Результаты исследования – в том числе недавних экспериментов на крысах, у которых были воспроизведены многие особенности болезни Альцгеймера человека – подтверждают господствующую теорию о том, что накопление бета-амилоидных бляшек является признаком патологии этого заболевания. Они получены в период наблюдающегося в этой области брожения умов, постегиваемого другими недавними данными, свидетельствующими, что бета-амилоидные бляшки не являются виновником заболевания, а скорее играют защитную роль.
Так как повышение активности CD33 в микроглии нарушает удаление бета-амилоида при болезни Альцгеймера с поздним началом, доктор Танци и его коллеги сейчас ведут поиск химических соединений, способных преодолевать гематоэнцефалический барьер и блокировать этот белок.