Новый дофаминергический нейрон (зеленый) в среднем мозге взрослой мыши. (Фото: news.sciencemag.org)
Заболевания, постепенно разрушающие нервные клетки головного или спинного мозга, такие как болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз, на сегодня неизлечимы. Группа, в состав которой входит Эндрю Пипер (Andrew Pieper), MD, PhD, адъюнкт-профессор кафедры психиатрии Медицинского колледжа Карвера Университета Айовы (University of Iowa Carver College of Medicine), идентифицировала новый класс малых молекул, названный серией P7C3, блокирующих гибель нейронов у животных с моделями этих нейродегенеративных заболеваний. Серия P7C3 может стать отправной точкой для разработки лекарств, способных помочь в лечении пациентов с болезнью Паркинсона и боковым амиотрофическим склерозом.
«Мы считаем, что наша стратегия идентификации и тестирования этих молекул на животных моделях заболеваний представляет собой рациональный способ разработки нового класса препаратов-нейропротекторов, в которых существует большая и неудовлетворенная потребность», - говорит доктор Пипер, старший автор обеих статей.
Около шести лет назад доктор Пипер, сотрудничавший тогда с Юго-западным медицинским центром Техасского университета (University of Texas Southwestern Medical Center), и его коллеги провели скрининг тысяч соединений в поисках молекул, которые могли бы усилить образование нейронов в гиппокампе. В экспериментах на живых мышах одно из найденных соединений, относящееся к аминопропилкарбазолам (aminopropyl carbazoles), названное P7C3, показало себя как особенно эффективное.
«Объектом нашего внимания был гиппокамп, потому что в нем каждый день рождаются новые нейроны. Но при определенных заболеваниях, а также в процессе нормального старения процесс нейрогенеза подавляется», - поясняет доктор Пипер. «Мы искали низкомолекулярные соединения, которые могли бы усилить образование новых нейронов и помочь поддержать нормальное функционирование гиппокампа».
Однако при внимательном изучении P7C3 выяснилось, что механизм действия этой молекулы состоит в защите вновь образовавшихся нейронов от клеточной смерти. Это открытие поставило вопрос о том, не может ли P7C3 защитить от характерной для нейродегенеративных заболеваний гибели зрелые нейроны в других отделах нервной системы.
Используя модели болезни Паркинсона, воспроизведенные на мышах и червях, и мышиную модель бокового амиотрофического склероза (БАС), ученые показали, что P7C3 и близкое к нему, но более активное соединение P7C3A20 действительно эффективно защищают нейроны, обычно разрушающиеся при этих заболеваниях. Кроме того, защита нейронов с помощью P7C3 и P7C3A20 коррелирует со смягчением некоторых симптомов этих заболеваний, в том числе с сохранением нормального характера движений у червей с моделью болезни Паркинсона и координации движений и мышечной силы у мышей с моделью бокового амиотрофического склероза.
Проверено на мышах и червях
В мышиной модели БАС синтезированный учеными высокоактивный вариант оригинальной молекулы P7C3 – P7C3A20 – в значительной степени предотвращал смерть нервных клеток в спинном мозге, обычно разрушаемых этой болезнью. Работала и молекула P7C3, но ее эффективность была ниже.
Кроме того, повышение выживаемости клеток в мышиной модели БАС сопровождалось улучшением координации движений и увеличением мышечной сила животных. Мыши, получавшие P7C3A20, удерживались на вращающемся стержне гораздо дольше, чем не получавшие препарата или получавшие менее активные соединения. Мыши, получавшие P7C3A20, показали лучшие результаты и при анализе характера их движений, который обычно все более изменяется по мере прогрессирования заболевания.
Сегмент мозга мыши светится флуоресцентными маркерами, указывающими на дофаминергические нейроны. Зеленые клетки обеспечивают дофамином субвентрикулярную зону – область, в которой процесс нейрогенеза идет на протяжении всей жизни. (Фото: Jessica Lennington)
При болезни Паркинсона дофамин-продуцирующие нейроны, осуществляющие контроль над движениями, постепенно разрушаются. У человека потеря этих клеток головного мозга приводит к тремору, ригидности и трудностям при ходьбе. Исследование подтвердило, что соединение P7C3 защищает дофаминэргические нейроны от клеточной смерти, а его более активный аналог, P7C3A20, обеспечивает еще более эффективную защиту.
Эти два соединения блокируют клеточную смерть дофаминэргических нейронов и у круглых червей C. elegans с моделью болезнью Паркинсона. Кроме того, предотвращение гибели клеток в этой модели сопровождается улучшением движений животных.
Для здоровых червей C. elegans характерна определенная манера плавания. У червей с моделью болезни Паркинсона структура движений грубо нарушена. Гектор де Хесус-Кортес (Hector De Jesus-Cortes) сделал видеозапись и проанализировал движения животных, получавших лечение и не получавших его. Нормальные движения были почти полностью сохранены с помощью P7C3A20 и довольно хорошо – с помощью P7C3.
Здоровый круглый червь C. elegans
Движения червя с моделью болезни Паркинсона нарушены
У червя, получавшего соединение P7C3A20, характер движений почти полностью сохранен. (Видео: Andrew Pieper)
Оптимизация структуру молекулы
Ученые сравнили активность воздействия нескольких синтезированных ими родственных P7C3 соединений как на нейрогенез в гиппокампе, так и на развитие болезни Паркинсона в мышиной модели.
«Любой вариант нашей молекулы P7C3, влияющий на нейрогенез, работает и в модели болезни Паркинсона», - комментирует результаты доктор Пипер. «Поскольку мы продолжаем совершенствовать эту молекулу, есть надежда, что результаты анализа ее воздействия на нейрогенез точно предскажут нейропротекторный потенциал этого соединения и, таким образом, помогут в быстрейшем достижении оптимального качества нового нейропротектора».
Ученые планируют продолжить корректировку структуры молекулы P7C3 с целью повысить ее нейропротекторные возможности и одновременно устранить потенциальные побочные эффекты.
«Мы надеемся, что эта работа послужит основой для разработки нейропротекторного препарата, который в конечном итоге сможет помочь пациентам», - заключает доктор Пипер.
