Болезнь Паркинсона – медленно прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, вызывающая скованность и замедленность движений. Наиболее распространенные мутации, ответственные за семейную форму болезни Паркинсона, связаны с геном LRRK2 (leucine-rich repeat kinase-2). Эти мутации приводят к синтезу аномальных вариантов белка LRRK2. Однако как мутации в гене LRRK2 приводят к характерному микроскопическому признаку болезни Паркинсона – образованию аномальных белковых агрегатов в дофамин-продуцирующих нейронах головного мозга – оставалось неясным.
«Наша работа показала, что аномальные формы белка LRRK2 нарушают важный клеточный процесс удаления отходов, в ходе которого происходит переваривание нежелательных белков и повторное использование их строительных блоков, включая альфа-синуклеин – основной компонент тех белковых агрегатов, которые захламляют нервные клетки пациентов с болезнью Паркинсона», - говорит руководитель исследования Ана Мария Куэрво (Ana Maria Cuervo), MD, PhD, профессор кафедр биологии развития & молекулярной биологии, анатомии & структурной биологии, медицины и изучения нейродегенеративных заболеваний.
Этот нарушенный процесс удаления биохимических отходов носит название шаперон-опосредованной аутофагии. В нем задействованы специализированные молекулы, которые «сопровождают» старые и поврежденные белки к наполненным ферментами структурам, называемым лизосомами, где белки расщепляются на аминокислоты. Образовавшиеся аминокислоты затем снова используются клеткой в качестве строительных блоков.
«Мы показали, что при подавлении белком LRRK2 шаперон-опосредованной аутофагии альфа-синуклеин не разрушается и накапливается в нейронах до токсичного уровня», - объясняет профессор Куэрво.
Исследование проводилось на культурах нейронов четырех различных животных моделей, нейронах мозга пациентов с болезнью Паркинсона с LRRK2-мутациями и нейронах, полученных с помощью клеточных технологий из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациентов с болезнью Паркинсона – результата перепрограммирования клеток их кожи. Все эти эксперименты подтвердили открытие профессора Куэрво и ее группы.
«Сейчас мы ищем пути усиления активности этой системы рециклинга, чтобы выяснить, можно ли замедлить или предотвратить гибель нейронов и заболевание», - продолжает доктор Куэрво. «Мы приступили к анализу некоторых химических соединений, представляющихся очень перспективными».
Доктор Куэрво надеется, что такой метод лечения поможет пациентам как с семейной, так и ненаследственной болезнью Паркинсона – преобладающей формой заболевания, для которой также характерно накопление альфа-синуклеина.
Доктору Куэрво, содиректору Института изучения старения (Institute of Aging Research) Медицинского колледжа Эйнштейна, принадлежит честь открытия шаперон-опосредованной аутофагии. Она опубликовала много работ по аутофагии и ее роли в развитии таких недугов, как болезнь Хантингтона, и возрастных заболеваний.