Ученые Медицинского центра Университета Северного Берега (NorthShore University HealthSystem) и клиники Мэйо (Mayo Clinic) получили генетические и клинические доказательства того, что препараты, мишенью которых является экспрессия альфа-синуклеина – белка, вовлеченного в развитие болезни Паркинсона, – могут ускорить прогрессию заболевания и увеличивают риск физической инвалидности и слабоумия. Если эти результаты будут воспроизведены, они окажут серьезное влияние на данную стратегию лечения болезни Паркинсона.
«Наше исследование показывает, что лечение, направленное на подавление экспрессии альфа-синуклеина, фактически может ускорить развитие патологии при болезни Паркинсона и повышает риск тяжелой инвалидизации и деменции», - говорит руководитель исследования Димитриус Мараганоре (Demetrius Maraganore), MD. «Мы считаем нашим долгом опубликовать эти данные, так как такое лечение может иметь пагубные отдаленные последствия».
Белок альфа-синуклеин – один из основных компонентов телец Леви, являющихся характерной аномалией клеток головного мозга, наблюдаемой во всех случаях болезни Паркинсона. С самого момента открытия альфа-синуклеина – почти 20 лет назад – как причины семейной формы болезни Паркинсона этот белок находится в центре внимания ученых, пытающихся точно охарактеризовать его роль в идиопатической болезни Паркинсона и потенциал в качестве мишени нейропротекторной терапии. Были предприняты и многочисленные попытки разработать молекулу, подавляющую функцию альфа-синуклеина. В настоящее время фазу I клинических испытаний проходит вакцина, мишенью которой является альфа-синуклеин, снижающая уровень этого белка, а ряд молекул, также снижающих его уровень, активно тестируются в рамках доклинической разработки.
«Мы впервые наблюдали, что, в то время как избыточная экспрессия альфа-синуклеина увеличивает риск развития болезни Паркинсона, снижение его экспрессии после того, как болезнь началась, ассоциируется с более выраженными моторными и когнитивными нарушениями», - говорит первый автор работы невролог Катерина Маркопулу (Katerina Markopoulou), MD, PhD. «Поэтому эффективность и безопасность препаратов, направленных на подавление экспрессии альфа-синуклеина при болезни Паркинсона, вызывают опасения».
Проведя секвенирование ДНК 1098 пациентов, наблюдавшихся в клинике Мэйо в течение почти 15 лет (медиана восемь лет), ученые определили присутствие в их геноме вариантов генов, регулирующих синтез альфа-синуклеина, и изучили связь этих вариантов с выживаемостью пациентов, у которых не наблюдалось тяжелых моторных и когнитивных нарушений. Выводы о состоянии пациентов делались на основании телефонных опросов.
Ученые установили, что пациенты с генотипом, ассоциируемым с подавлением экспрессии альфа-синуклеина, были на 23 процента более подвержены риску физической инвалидности или развития слабоумия.
«Это первая крупная работа, отслеживающая генетическую связь альфа-синуклеина с отдаленными результатами лечения болезни Паркинсона», - говорит Эрик Алског (Eric Ahlskog), MD, PhD, невролог клиники Мэйо, один из авторов исследования. «Если ее результаты будут воспроизведены, она может изменить парадигму лечения болезни Паркинсона, в фокусе которой подавление синтеза альфа-синуклеина».
