logo

Пользовательского поиска

Saturday 22nd of September 2018

Возможная причина болезни Паркинсона указывает на новую терапевтическую стратегию

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Болезнь Паркинсона
Автор: Administrator   
28.07.2013 08:31

 

2

(Фото: socialsynapsis.es)

 

Как мутация в гене паркина влияет на развитие болезни Паркинсона

 

Биологи Исследовательского института Скриппса (The Scripps Research Institute, TSRI) сделали важное открытие, результатом которого может стать новая стратегия лечения болезни Паркинсона. Полученные ими данные, недавно опубликованные в журнале Molecular and Cellular Biology, касаются фермента, известного как паркин, отсутствие которого приводит к развитию болезни Паркинсона с ранним началом. Как именно потеря этого фермента приводит к гибели нейронов, до сих пор оставалось неясным. Но ученые TSRI показали, что отсутствие паркина резко снижает уровень другого белка, помогающего в защите нейронов от стресса.


«Теперь у нас есть хорошая модель того, как потеря паркина может привести к гибели нейронов в условиях стресса», - говорит руководитель исследования профессор TSRI Стивен Рид (Steven Reed). «Кроме того, это предполагает терапевтическую стратегию, которая может противодействовать болезни Паркинсона и другим нейродегенеративным заболеваниям».

Болезнь Паркинсона – второе по распространенности в мире нейродегенеративное заболевание, которым только в США страдает около миллиона человек. Обычно это заболевание диагностируется после появления характерных симптомов, к которым относятся тремор, ригидность мышц и замедленность движений. Эти симптомы вызываются потерей нейронов черной субстанции, обеспечивающей нейротрансмиттером дофамином области мозга, регулирующие функции мышц.

Большинство случаев болезни Паркинсона считаются спорадическими и, как полагают, обусловлены сочетанием факторов, среди которых пожилой возраст, тонкие генетические влияния, хроническое нейровоспаление и воздействие пестицидов и других токсинов. Но от 5 до 15 процентов случаев являются результатом именно наследуемых генных мутаций, среди которых относительно часто встречается мутация в гене паркина. У пациентов, не имеющих функционального гена паркина, симптомы болезни Паркинсона развиваются, как правило, в возрасте до 40 лет.

 

Профессор TSRI Стивен Рид (Steven Reed)

 

Профессор TSRI Стивен Рид (Steven Reed). (Фото: TSRI)

 

 

 

Паркин принадлежит к семейству ферментов, называемых убиквитиновыми лигазами, основная функция которых заключается в регулировании уровней других белков. Убиквитин-лигазы, главным образом, помечают свои белки-мишени молекулами убиквитина, и эта «черная метка» определяет дальнейшую судьбу белка: он разрушается протеасомами. Так как паркин является убиквитин-лигазой, исследователи предположили, что его отсутствие позволяет другим белкам избегать протеосомального разрушения и таким образом накапливаться и повреждать нейроны. Однако со времени признания (в 1998 году) мутации в гене паркина причиной болезни Паркинсона с ранним началом консенсус относительности сути вины этого белка так и не был достигнут.

«Существует много теорий, но ни одна из них не дает по-настоящему удовлетворительного ответа», - комментирует профессор Рид.

В 2005 году профессор Рид и его коллега (и супруга) Сусанна Экхольм-Рид (Susanna Ekholm-Reed) получили информацию о том, что паркин связан с другой убиквитин-лигазой, известной как Fbw7.

«Вскоре мы установили, что паркин регулирует уровни Fbw7, помечая ее убиквитином и, следовательно, делая мишенью протеасом», - рассказывает Экхольм-Рид.

Потеря паркина приводит к повышению уровней Fbw7, в частности, формы этого белка, известной как Fbw7β, в эмбриональных нейронах мышей с удаленным паркином, в клетках трансгенных мышей, родившихся без гена паркина, и даже в аутопсийных образцах мозговой ткани пациентов с болезнью Паркинсона с мутацией в этом гене.

Последующие эксперименты показали, что, подвергаясь пагубному воздействию молекул, известных как активные формы кислорода, паркин более активно способствует разрушению Fbw7β, что приводит к падению уровней этого белка. Без опосредованного паркином снижения уровней Fbw7β нейроны становятся более чувствительны к окислительному стрессу, и степень повышения этой чувствительности такова, что многие из них подвергаются запрограммированному самоуничтожению – апоптозу. Окислительный стресс, к которому дофамин-продуцирующие нейроны черной субстанции особенно чувствительны, уже давно считается вероятным фактором риска развития болезни Паркинсона.

«Мы поняли, что должна существовать нижележащая мишень Fbw7β, важная для выживания нейронов в условиях окислительного стресса», - продолжает Экхольм-Рид.

В 2011 году другая исследовательская группа, занимавшаяся изучением роли Fbw7 в развитии рака, сообщила, что эта убиквитин-лигаза обычно помечает белок Mcl-1. Потеря Fbw7 приводит к повышению уровней Mcl-1, который, в свою очередь, делает клетки более устойчивыми к апоптозу.

«Мы были очень рады этому открытию», - вспоминает Экхольм-Рид.

Эксперименты, проведенные в лаборатории Рида, быстро подтвердили эту цепь событий на нейронах: паркин держит под контролем уровни Fbw7β, а Fbw7β –уровни Mcl-1. Полный сайленсинг Mcl-1 делает нейроны чрезвычайно чувствительными к окислительному стрессу.

Профессор Рид и его коллеги полагает, что эта цепочка молекулярных событий, в принципе, объясняет то, как мутация в гене паркина приводит к болезни Паркинсона. Но что, по их мнению, еще более важно, их открытие указывает на новую универсальную стратегию защиты нейронов – подавление Fbw7β-опосредованного разрушения Mcl-1, которое должно сделать нейроны более устойчивыми к окислительному и другим видам стресса.

«Если нам удастся найти способ ингибировать Fbw7β таким образом, который специфически повышает уровни Mcl-1, мы сможем предотвратить прогрессивную потерю нейронов, наблюдаемую не только при болезни Паркинсона, но и при других неврологических заболеваниях, таких как болезнь Хантингтона и ALS [боковой амиотрофический склероз]», - говорит Рид.

Поиск такого повышающего уровни Mcl-1 соединения, добавляет ученый, является сейчас одним из основных направлений работы его лаборатории.

 

 

По материалам

Scripps Research Institute Scientists Find a Potential Cause of Parkinson’s Disease that Points to a New Therapeutic Strategy

 

Оригинальная статья:

S. Ekholm-Reed, M. S. Goldberg, M. G. Schlossmacher, S. I. Reed. Parkin-Dependent Degradation of the F-box protein Fbw7 Promotes Neuronal Survival in response to oxidative stress by Stabilizing Mcl-1

 

© «Возможная причина болезни Паркинсона указывает на новую терапевтическую стратегию». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Паркинсона.

 

 

Related Articles:
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday2134
mod_vvisit_counterYesterday2264
mod_vvisit_counterThis week12472
mod_vvisit_counterLast week6507
mod_vvisit_counterThis month25220
mod_vvisit_counterLast month26517
mod_vvisit_counterAll days4115626

We have: 89 guests, 13 bots online
Your IP: 54.198.23.251
 , 
Today: Сен 21, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.