|
Предложенная модель: метформин проникает в клетку и действует на митохондрии, вызывая повышение уровней AMP. Повышенные клеточные уровни AMР подавляют мембранный фермент аденилатциклазу, что приводит к снижению клеточного уровня сАМР и подавлению активации протеинкиназы А (PKA) и отмене фосфорилирования ее белковых мишеней. (Рис: Morris Birnbaum, MD, PhD, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania; Nature)
Группа ученых во главе с профессором медицины Моррисом Бирнбаумом (Morris Birnbaum), MD, PhD, из Института диабета, ожирения и метаболизма (Institute for Diabetes, Obesity, and Metabolism) Школы медицины Перельмана (Perelman School of Medicine) Университета Пенсильвании (University of Pennsylvania) показала, что общепризнанные представления о механизме действия противодиабетического препарата метформина неверны. В экспериментах на мышах ученые установили, что метформин подавляет способность гормона глюкагона играть свою роль в синтезе в клетках печени важной сигнальной молекулы.
В течение пятидесяти лет одним из немногих эффективных классов терапевтических препаратов для подавления избыточного синтеза глюкозы, связанного с диабетом, были бигуаниды, представителем которых является метформин – наиболее часто назначаемый при диабете 2 типа препарат. Неспособность инсулина контролировать синтез глюкозы гепатоцитами является основным фактором в подъеме сахара в крови при диабете 2 типа и других заболеваниях, обусловленных резистентностью к инсулину.
«В целом, метформин снижает уровень глюкозы в крови за счет подавления ее синтеза печенью», - поясняет профессор Бирнбаум. «Но мы, фактически, не знали, как он это делает».
Несмотря на хорошие результаты лечения метформином, механизм его действия оставался не до конца понятым. Около десяти лет назад ученые предположили, что препарат снижает синтез глюкозы за счет активации фермента AMPK (AMP-activated protein kinase). Но в 2010 году эти представления были поставлены под сомнение генетическими экспериментами, проведенными участниками настоящего исследования.
Марк Форетц (Marc Foretz) и Бенуа Виоле (Benoit Viollet) из Национального института здоровья и медицинских исследований (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, INSERM), Национального центра научных исследований (Le Centre national de la recherche scientifique, CNRS) и Парижского университета Декарта (Université Paris Descartes) установили, что печень мышей без AMPK по-прежнему отвечает на метформин, что указывает на то, что контроль над уровнем глюкозы в крови находится вне пути AMPK.
Профессор медицины Моррис Бирнбаум (Morris Birnbaum), MD, PhD. (Фото: med.upenn.edu)
Однако известен и другой путь нормальной регуляции уровня глюкозы в крови: в отсутствии поступления пищи уровень глюкозы снижается и поджелудочная железа секретирует гормон глюкагон, сигнализирующий печени о необходимости ее синтеза. Исследователи решили выяснить, не блокирует ли метформин каскад глюкагона.
В статье, опубликованной в журнале Nature, они описывают новый механизм, посредством которого метформин противостоит действию глюкагона, снижая таким образом уровень глюкозы, когда организм не получает пищи. Ученые показали, что у мышей препарат вызывает накопление АМФ (аденозинмонофосфата), что подавляет фермент аденилатциклазу, снижая тем самым уровни циклического АМФ и активность протеинкиназы А (protein kinase A, PKA), отменяя фосфорилирование важных белковых мишеней PKA и блокируя в конечном итоге глюкагон-зависимый синтез глюкозы в клетках печени.
Основываясь на новом понимании механизма действии метформина, профессор Бирнбаум и его коллеги полагают, что аденилатциклаза может стать новой мишенью противодиабетических препаратов, имитируя путь, посредством которого она подавляется метформином. Эта стратегия позволит исключить влияние метформина на производящие энергию митохондрии и, возможно, избежать побочных эффектов, испытываемых многими принимающими метформин пациентами. Не исключено даже, что такие препараты принесут пользу больным с резистентностью к метформину.
По материалам
Penn Team Finds that Most-Used Diabetes Drug Works in Different Way than Previously Thought
Оригинальная статья:
Biguanides suppress hepatic glucagon signalling by decreasing production of cyclic AMP
© «Новые представления о механизме действия метформина». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на данную страницу сайта.
Еще о метформине
Механизм действия метформина: новые подробности
Метформин значительно снижает риск развития болезни Паркинсона при диабете 2 типа
Противодиабетический препарат метформин может помочь предотвратить развитие первичного рака печени
Канадские ученые объяснили противораковый эффект метформина
Противодиабетический препарат метформин снижает риск развития рака молочной железы у пациентов с диабетом 2 типа
Противодиабетический препарат метформин может оказаться эффективным средством лечения болезни Альцгеймера
Related Articles: |
