Всем известно, что человеческий организм имеет высокоразвитую иммунную систему, обнаруживающую и разрушающую патогены и опухолевые клетки. Ученые из Национальной лаборатории Лоренса Беркли (Lawrence Berkeley National Laboratory) Министерства энергетики США убедительно продемонстрировали, что у организма существует и вторая линия защиты от рака – здоровые клетки. Новое исследование показывает, что в процессе своего развития нормальные эпителиальные клетки молочной железы секретируют интерлейкин-25 (IL-25), белок, известный своей ролью в реакции иммунной системы на воспаление, вызывая апоптоз близлежащих опухолевых клеток.
«Мы установили, что, вырабатывая интерлейкин-25 для активного и специфического уничтожения клеток рака молочной железы, нормальные клетки молочной железы выполняют функцию врожденного защитного механизма», - говорит специалист в области рака молочной железы Мина Бисселл (Mina Bissell), руководившая этим исследованием. «Это говорит о том, что сигнальный рецептор IL-25 может стать новой терапевтической мишенью для лечения рака молочной железы».
Результаты работы опубликованы в журнале Science Translational Medicine.
Хотя сегодня во всем мире рак остается главной причиной преждевременной смерти, большинство людей не заболевают им на протяжении десятилетий. Учитывая тот факт, что наш организм ежедневно в течение всей жизни подвергается воздействию радиационных, химических и целого ряда других факторов, вызывающих вредные мутации ДНК и злокачественные опухоли, распространенность онкологических заболеваний в человеческой популяции нельзя не признать удивительно низкой.
Саори Фурута (Saori Furuta) из исследовательской группы Мины Бисселл (Mina Bissell) установила, что нормальные клетки молочной железы секретируют белок интерлейкин-25, убивающий близлежащие опухолевые клетки. (Фото: newscenter.lbl.gov)
«Даже у здоровых людей ежедневно образуется до 1000 клеток с генетическими нарушениями. Однако, как часть гомеостатической регуляции, эти предрасположенные к раку клетки эффективно уничтожаются так называемой системой противоопухолевого надзора нашего организма», - объясняет Саори Фурута (Saori Furuta), ведущий автор статьи. «Существует целый ряд механизмов противоопухолевой защиты, уже описанных в прошлом, в том числе классические молекулярные супрессоры, иммунный надзор и подавление экстрацеллюлярным матриксом и другими факторами микроокружения. Мы добавили к этому списку новый фактор подавления опухоли - интерлейкин-25 и другие секретируемые нормальными клетками молочной железы белки, которые убивают или подавляют своих мутировавших соседей».
Бисселл, Фурута и их коллеги установили, что, в то время как IL-25 высоко токсичен по отношению к раковым клеткам молочной железы, он не повреждает ее нормальные клетки. Такая селективность объясняется обилием рецепторов интерлейкина-25 на раковых и, соответственно, их отсутствием на нормальных клетках молочной железы.
«Так как IL-25 вырабатывается здоровой тканью молочной железы как естественный противораковый защитный фактор в процессе дифференциации клеток, мы должны найти способы использовать сигналинг IL-25/IL-25-рецепторы в качестве органического подхода к терапии рака груди», - считает Фурута.
Интерлейкин-25 оказывает цитотоксическое действие на клетки рака молочной железы, экспрессирующие рецепторы интерлейкина-25 (IL-25R). Немалигнизированные эпителиальные клетки (MECs) не экспрессируют IL-25R и резистентны к индуцированному IL-25 апоптозу, в то время как экспрессирующие рецепторы IL-25 раковые клетки чувствительны к нему. (Credit: Saori Furuta)
Нормальные эпителиальные клетки вместе с окружающей их микросредой активно помогают сохранять здоровье и целостность ткани. Они делают это, частично регулируя секрецию как аутокринных, так и паракринных клеточных сигнальных факторов, что обеспечивает развитие здоровых органов и предотвращает аномальный рост близлежащих клеток. В предыдущих исследованиях Фурута и ее коллеги показали, что среда, кондиционированная нормальными эпителиальными клетками молочной железы, находящимися в процессе формирования ацинусов в 3-D богатой ламином культуре экстрацеллюлярного матрикса, может «обратить вспять» малигнизированный фенотип клеток рака молочной железы, и эти клетки начинают вести себя так, как если бы они были нормальными. Аналогичные результаты были достигнуты и с помощью определенных ингибиторов клеточного сигналинга.
«Эти наблюдения дают основания предположить, что формирующие ацинусы немалигнизированные эпителиальные клетки молочной железы выделяют факторы, способные подавить фенотип клеток рака груди, растущих в 3-D культурах. Мы предположили, что такой сложный фенотипический возврат, вероятно, является результатом действия нескольких сигнальных факторов, которые в сочетании позволяют раковым клеткам образовывать покоящиеся структуры, аналогичные ацинусам. Мы попытались выявить и охарактеризовать эти факторы, используя растворимость и фракционирование по размерам кондиционированной нормальными эпителиальными клетками молочной железы среды наряду с функциональными тестами для выявления активных молекул», - рассказывает о работе Бисселл.
Фракционирование кондиционированной среды сначала на основе растворимости показало, что ее подавляющая опухоли активность определяется морфогенной нерастворимой и цитотоксической растворимой фракциями. Фракционирование цитотоксической растворимой части по размеру молекул показало, что самая мощная противоопухолевая активность наблюдается в диапазоне от 10 до 50 кДа, что примерно соответствует размерам белка. Затем с помощью масс-спектрометрии как белок с наивысшей цитотоксической активностью был определен интерлейкин-25. Последующие функциональные тесты показали, что IL-25 взаимодействует и IL-25-рецепторами и выступает триггером апоптоза (запрограммированной клеточной смерти).
Окрашенные срезы контрольной (а) и подвергшейся воздействию интерлейкина-25 (b) опухолей. Контрольный образец показывает активно растущие опухолевые клетки (стрелки), в то время как во втором образце (b) опухоль полностью регрессировала. (Фото: Saori Furuta)
«Мы проанализировали рандомизированные когорты биопсийных образцов молочной железы и обнаружили, что 20 процентов образцов рака молочной железы были IL-25-рецептор-позитивными», - говорит Фурута. «Важно отметить, что IL-25-рецептор-позитивные опухоли являлись высоко инвазивными и коррелировали с плохими клиническими результатами. Мы считаем, что в будущем рецептор IL-25 станет новым терапевтическим маркером для диагностики и лечения рака».
Сейчас Фурута, Бисселл и их коллеги исследуют пять других открытых ими белков, секретируемых нормальными дифференцирующимися клетками молочной железы. Хотя эти белки проявляют скорее цитостатические, чем цитотоксические свойства, останавливая рост раковых клеток, а не убивая их, ученые изучают, не может ли комбинация этих белков с интерлейкином-25 оказаться эффективной в терапии некоторых особенно агрессивных форм рака груди и других видов рака.
По материалам
Berkeley Lab Scientists Find that Normal Breast Cells Help Kill Cancer Cells
Аннотация к статье IL-25 Causes Apoptosis of IL-25R-Expressing Breast Cancer Cells Without Toxicity to Nonmalignant Cells
