logo

Пользовательского поиска

Sunday 22nd of July 2018

Компьютерное моделирование: поиск эффективных ингибиторов интерлейкина-6

PDF Печать E-mail
Актуальные темы - Вести из лабораторий
24.04.2011 21:54

 

 

2

 

Модель, созданная доктором философии Ченлонг Ли в Суперкомпьютерном центре Огайо, иллюстрирует связывание молекулы MDL-A (шаростержневая) с фрагментом рецептора GP130 (желтая лента). Ли применяет основанную на фрагментах разработку лекарственных препаратов для блокирования Интерлейкина-6, небольшой белковой молекулы, играющей определенную роль в развитии рака молочной железы и простаты. (Фото: Chenglong Li/OSU)

 


Чтобы найти среди тысяч молекулярных комбинаций лучшую конфигурацию для блокирования белка, который, вероятно, способен вызывать рак молочной железы и простаты, биофизик из Университета штата Огайо (Ohio State University, OSU) использовал суперкомпьютер.


Для разработки лекарственного препарата, способного блокировать молекулу белка Интерлейкина-6 (IL-6) доктор философии Ченлонг Ли (Chenglong Li), доцент кафедры медицинской химии и фармакологии Университета штата Огайо (Ohio State University, OSU), использует мощный компьютерный кластер Суперкомпьютерного центра Огайо (Supercomputer Center, OSC). Интерлейкин-6 – иммунные молекулы-мессенджеры – обычно вырабатываются организмом для борьбы с инфекциями, ожогами, ранами и т.д. Однако ученые установили, что организму больных раком не удается отключить иммунный ответ, что в результате приводит к гиперпродукции IL-6.


5

 

Доцент кафедры медицинской химии и фармакологии Университета штата Огайо доктор философии Ченлонг Ли (Chenglong Li). (Фото: osc.edu)

 

 

 


Между воспалением и раком существует теснейшая связь. В случае рака молочной железы медицинские обзоры систематически отмечали повышение уровней IL-6 у различных категорий больных. Уровни Интерлейкина-6 были повышены до 40 раз, особенно на поздних стадиях, при метастазировании и рецидивах заболевания.

В 2002 году японские ученые обнаружили, что природная нетоксичная молекула, синтезируемая в организме морских бактерий – madindoline A (MDL-A) – может быть использована для мягкого подавления сигнала IL-6. К сожалению, молекула не могла достаточно сильно связывать IL-6, чтобы стать эффективным противораковым препаратом, а синтезировать ее на коммерческой основе было бы слишком сложно и дорого. И, что самое удивительное, ученые столкнулись с тем, что бактерии быстро мутировали и начинали вырабатывать другое, совершенно неэффективное соединение. Примерно в то же время ученым Стэнфордского университета (Stanford University) удалось получить статичное изображение кристаллической структуры Интерлейкина-6 и двух взаимодействующих с ним белков.

Понимая потенциал этих технологий, Ли начал сотрудничество с химиком-органиком и биологом, занимающимся изучением рака, из Онкологической больницы Джеймса (James Cancer Hospital) OSU, чтобы, используя суперкомпьютер OSC, построить гибкие трехмерные цветные модели этого белкового комплекса для более глубокого его изучения.


3

 

Электростатическая репрезентация (красный цвет – отрицательные, синий – положительные, белый – гидрофобные зоны), созданная в Суперкомпьютерном центре Огайо доктором Ченлонг Ли, показывает Интерлейкин-6 в виде ленты. Два больших желтых эллипса отмечают две связующие «горячие точки» между Интерлейкином-6 и рецептором GP130 – ключи к блокированию белка, играющего определенную роль в развитии рака груди и предстательной железы. (Фото: Chenglong Li/OSU)

 


«Чтобы разработать новый набор химических соединений, которые не только сохраняли бы первоначальные свойства, но были бы более мощными и эффективными, мы решили использовать компьютерный интеллект», - говорит Ли. «Наши начальные технологические изыскания указали на соединения, на основе которых с высокой долей вероятности можно получить нетоксичный, принимаемый внутрь лекарственный препарат».

Используя мощности кластера Glenn IBM 1350 Opteron, Ли создал модель Интерлейкина-6 и двух вспомогательных белков, необходимых для передачи сигнала: рецептора IL-6 и сигнал-трансдуцирующего рецептора GP130. Объединение двух полных наборов этих трех белков приводит к образованию состоящей из шести субъединиц молекулярной машины, или гексамера, передающей сигналы, которые, впоследствии, вызовут клеточное воспаление и, возможно, рак.

Чтобы охарактеризовать взаимодействия между этими белками и определить силу их связывания в пяти «горячих точках», находящихся в каждой половине гексамера IL-6/IL-6R/GP130, Ли использовал программное обеспечение для молекулярного моделирования AMBER (Assisted Model Building with Energy Refinement) и AutoDock.

При «подключении» малых молекул, таких как MDL-A, к этим горячим точкам, Ли мог блокировать образование гексамера. Он проанализировал силу связывания MDL-A с каждой горячей точкой гексамера и определил наиболее перспективную связь – между IL-6 и первым сегментом, или модульным доменом (D1), рецептора GP130.


4

 

Графическое изображение результатов исследования, проведенного доктором философии Ченлонг Ли, иллюстрирует составляющие гексамер три белка, два набора «горячих точек» (оранжевые знаки «плюс») и главные мишени (обведенные знаки «плюс») для связывания с гексамером производных молекулы MDL-A. (Рисунок: osc.edu)

 


Чтобы создать производное MDL-A, способное состыковаться с D1 в конкретной «горячей точке», Ли использовал скрининговую программу CombiGlide, позволяющую проводить поиск среди более чем 6000 фрагментов лекарственных препаратов. К настоящему моменту он нашел два потенциальных решения, объединив «верхнюю» половину молекулы MDL-A с «нижней» половиной молекулы бензила (benzyl) или молекулы пиразола (pyrazole). Эти кандидаты сохраняют важные особенности связывания, свойственные MDL-A, но являются молекулами с сильными молекулярными связями, которые легче синтезировать, чем оригинальную молекулу MDL-A.

«Хотя мы не обещаем создать полностью готовый препарат за двухгодичный срок проекта, налицо значительный прогресс», - говорит Ли. «Современные исследования дают нам захватывающую терапевтическую парадигму: таргетинг опухолевого микроокружения и подавление обновления стволовых опухолевых клеток, ведущие к действительно эффективному пути преодоления лекарственной резистентности опухолей молочной железы, подавления метастазирования и предотвращения рецидивирования».

Хотя еще и недостаточно эффективные, чтобы рассматриваться в качестве надежного лекарственного препарата, в лабораторных тестах на тканевых образцах производные подтвердили свою более высокую активность по сравнению с оригинальной молекулой MDL-A. Члены исследовательской группы Ли готовятся к проведению более сложных тестов в условиях длительного и тщательно контролируемого процесса оценки.

 

 

По материалам

Biophysicist targeting IL-6 to halt breast, prostate cancer

 

 

Related Articles:
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday514
mod_vvisit_counterYesterday1222
mod_vvisit_counterThis week514
mod_vvisit_counterLast week7705
mod_vvisit_counterThis month20630
mod_vvisit_counterLast month29238
mod_vvisit_counterAll days4055076

We have: 90 guests, 7 bots online
Your IP: 54.225.32.164
 , 
Today: Июл 22, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.