logo

Пользовательского поиска

Saturday 26th of May 2018

Новое соединение избирательно убивает раковые клетки, блокируя ответ на окислительный стресс

PDF Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Вести из лабораторий
Автор: Administrator   
14.07.2011 17:58

 

 

Безудержно растущая и нарушающая все правила упорядоченной клеточной жизни и смерти раковая клетка может казаться полностью вышедшей из-под контроля. Но на фоне кажущегося хаоса прослеживается баланс между повышенным уровнем ее метаболизма и резким повышением клеточного стресса. Раковая клетка зависит от обеспечивающего ее быстрый рост гиперактивного метаболизма в той же степени, что и от антиокислительных ферментов, инактивирующих потенциально токсичные активные формы кислорода (АФК), образующиеся в результате такого интенсивного метаболизма.


Ученые Института Брода (Broad Institute) и Массачусетской общей больницы (Massachusetts General Hospital, MGH) нашли новое химическое соединение, избирательно блокирующее ответ на окислительный стресс в раковых клетках, но не затрагивающее этого процесса в нормальных клетках, с эффективностью, превосходящей химиотерапевтические препараты, используемые в настоящее время для лечения рака груди. Результаты их исследования, полученные в экспериментах на клеточных культурах и мышах, опубликованы он-лайн в журнале Nature.


2

 

Химическое соединение пиперлонгумин, полученное из плодов перца длинного ( Piper longum) семейства перечных, произрастающего на юге Индии и в юго-восточной Азии, убивает раковые клетки, вероятно, блокируя механизм противодействия высокому уровню окислительного стресса. (Фото: toptropicals.com)

 

 

 


Соединение растительного происхождения пиперлонгумин (piperlongumine, PL), полученное из плодов растения семейства перечных – перца длинного ( Piper longum), растущего на юге Индии и в юго-восточной Азии, очевидно, убивает раковые клетки, блокируя механизм противодействия мощному окислительному стрессу, обусловленному гиперактивным образованием в них АФК. В нормальных клетках уровень активных форм кислорода невысок, что соответствует их более скромному метаболизму. Поэтому им не нужны высокие уровни антиокислительных ферментов, которые и блокирует пиперлонгумин, если они поднимаются выше определенного порога.

«Мишенями пиперлонгумина является что-то, что не считается жизненно важным для нормальных клеток», - говорит Стюарт Л. Шрайбер (Stuart L. Schreiber), старший соавтор и директор Программы химической биологии Института Брода. «Раковые клетки в большей степени зависимы от биологии активных форм кислорода, чем нормальные».

Сэм Ли (Sam W. Lee) и Анна Мандинова (Anna Mandinova), старшие соавторы исследования из Научно-исследовательского центра биологии кожи (Cutaneous Biology Research Center, CBRC) при Массачусетской общей больнице, не искали ингибитор АФК, когда нашли пиперлонгумин. Их интерес лежал в области гена-супрессора р53, мутации в котором наблюдаются в более чем 50 процентах всех типов раковых опухолей. Объединив свои усилия с Программой химической биологии Института Брода, они искали что-то, что могло бы усилить экспрессию нормально функционирующего р53.

Обратив внимание на эту молекулу в ходе скрининга библиотек химических соединений, ученые предположили, что она работает за счет усиления гена р53. Но к их удивлению пиперлонгумин индуцировал апоптоз независимо от активности р53. А тесты, проведенные на нормальных клетках, показали, что такие клетки не умирают.

«Новизна этого соединения в том, что оно способно различать нормальные и раковые клетки», - резюмирует Мандинова. «Механизм его действия ориентирован на что-то, что особенно важно именно для раковых клеток».


4

 

Piper longum. (Фото: payer.de)

 

 

 


Второй сюрприз ожидал ученых, когда количественный анализ идентифицировал мишень пиперлонгумина. Предполагая, что этой мишенью мог бы быть какой-либо белок, кодируемый вызывающим рак геном, и его подавление тем или иным способом, вместо онкогена они увидели косвенный процесс, от которого, тем не менее, раковые клетки зависят в значительной степени.

Онкогены уже являются мишенями небольшого количества современных противораковых препаратов, но в поисках новых подходов к медикаментозному лечению рака это перспективное направление может быть далеко не единственным. Раковые гены действуют не в одиночку. Пиперлонгумин использует зависимость, которая развивается после того, как онкогены трансформировали нормальные клетки в раковые.

«Наше исследование показывает, что механизм действия пиперлонгумина, связанный с активными формами кислорода, особенно актуален для раковых клеток», - говорит его соавтор Эндрю М. Штерн (Andrew M. Stern). «И это отчасти может лежать в основе наблюдаемой селективности его действия».

Ученые протестировали активность пиперлонгумина на раковых клетках и генетически модифицированных нормальных клетках с программой превращения в раковые. У мышей с перевитыми клетками человеческого рака мочевого пузыря, молочной железы, легких и меланомы пиперлонгумин подавлял рост опухолей, но не оказывал токсического воздействия на нормальных мышей. В тестах на животных со спонтанно развивающимся раком молочной железы пиперлонгумин подавлял как рост опухолей, так и их метастазирование. Он оказался более эффективным, чем химиотерапевтический препарат Паклитаксел (Таксол), даже если последний применялся в больших дозах.


6

 

Плоды Piper longum. (Фото: payer.de)

 

 

 


«Это соединение избирательно подавляет активность фермента, участвующего в установлении баланса в процессах окислительного стресса в раковых клетках, поэтому уровень активных форм кислорода может подняться выше порога, совместимого с жизнью клетки», - объясняет Сэм Ли, заместитель директора CBRC при MGH. «Мы надеемся, что сможет использовать это соединение в качестве отправной точки для разработки препарата, приносящего пользу пациентам».

Однако ученые проявляют разумную осторожность. До начала клинических испытаний должна быть проделана большая работа, которая поможет лучше понять, чем отличается окислительный стресс в нормальных и раковых клетках. Кроме того, дальнейшие исследования будут сфокусированы на различных формах рака и их генотипах.

«Наша следующая цель – узнать, существуют ли раковые генотипы более и менее чувствительные к этому соединению», - говорит Аликхан Шамджи (Alykhan Shamji), заместитель директора Программы химической биологии. «Мы надеемся, что наши эксперименты помогут понять, будут ли пациенты с одним и тем же опухолевым генотипом реагировать на него одинаково. Это важно для правильного подбора больных».

Исследование финансировалось Национальным институтом рака (National Cancer Institute) США.

 

 

По материалам

Taking out a cancer’s co-dependency

 

Аннотация к статье Selective killing of cancer cells by a small molecule targeting the stress response to ROS

 

© «Новое соединение избирательно убивает раковые клетки, блокируя ответ на окислительный стресс». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на сайт LifeSciencesToday.

 

 

 

 

Related Articles:
 
OZON.ru

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday481
mod_vvisit_counterYesterday511
mod_vvisit_counterThis week4215
mod_vvisit_counterLast week4698
mod_vvisit_counterThis month16705
mod_vvisit_counterLast month17905
mod_vvisit_counterAll days4000087

We have: 26 guests, 1 members, 5 bots online
Your IP: 54.80.82.9
 , 
Today: Май 26, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.