logo

Пользовательского поиска

Tuesday 25th of September 2018

Расшифрована стратегия выживания метастазирующих раковых клеток

PDF Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Вести из лабораторий
Автор: Administrator   
29.01.2012 17:23

 

 

Раковая клетка

 

Раковая клетка. (Фото: polska-azja.pl)

 

 

 

Группа ученых из Исследовательского института Скриппса (The Scripps Research Institute) установила ключевые элементы стратегии, используемой раковыми клетками для выживания в процессе миграции к отдаленным органам. Это открытие может помочь в разработке лекарственных препаратов, подавляющих метастазирование злокачественных опухолей.


Клетки, оторвавшиеся от первичной опухоли и попавшие в чужую для них среду – кровь или новый орган, – разрушаются посредством апоптоза. Но раковые клетки, экспрессирующие высокие уровни одного из поверхностных белков, защищены от апоптоза, что значительно повышает их способность колонизировать отдаленные органы. Как этот белок блокирует апоптоз и способствует метастазированию, оставалось неизвестным – до исследования ученых из Института Скриппса.

«Мы установили, что опухолевые клетки защищает не повышение уровня экспрессии этого белка как таковое, а, скорее, его расщепление протеолитическими ферментами», - комментирует результаты работы профессор-исследователь Института Скриппса Джеймс П. Квигли (James P. Quigley). «Это расщепление является триггером сигнального каскада в опухолевой клетке, блокирующего апоптоз». Профессор Квигли – руководитель исследования, недавно опубликованного он-лайн в журнале Oncogene.

«Мы считаем, что разумной стратегией подавления метастазирования была бы попытка предотвратить расщепление этого поверхностного белка с помощью антител или низкомолекулярных соединений, связывающих сайт расщепления белка», - считает Елена Ивановна Дерюгина (Elena I. Deryugina), научный сотрудник лаборатории профессора Квигли, ответственный автор статьи.

Трансмембранный белок, попавший в фокус данного исследования, известный как CUB Domain Containing Protein 1 (CDCP1), активно экспрессируется на поверхности предрасположенных к метастазированию раковых клеток человека.

В клинических исследованиях CDCP1 был обнаружен в мембранах клеток различных видов опухолей, и его присутствие было связано с неблагоприятным прогнозом заболевания. В 2009 году Дерюгина и Квигли сообщили, что CDCP1, при экспрессии в опухолеподобных клетках, стимулирует их способность колонизировать новые ткани и что уникальные моноклональные антитела к CDCP1, созданные в лаборатории Квигли, в значительной степени блокируют CDCP1-индуцируемую опухолевую колонизацию. В 2010 году, на основании исследования на клеточных культурах, постдокторант лаборатории профессора Квигли Джон Д. Хупер (John D. Hooper), в настоящее время возглавляющий лабораторию в Медицинском научно-исследовательском институте Матера (Mater Medical Research Institute) в Брисбене, Австралия, сообщил, что большую часть мембранного белка CDCP1 можно расщепить ферментами сериновыми протеазами. Это расщепление, как представляется, приводит к биохимической активации внутреннего фрагмента CDCP1 в ходе процесса, называемого фосфорилированием тирозина, в данном случае, с участием связанного с раком белка Src.

Однако, по словам Дерюгиной, ученым «не хватало доказательств, биохимически связывающих CDCP1 с блокированием апоптоза и успешным метастазированием, полученных на живых животных».

В новом исследовании Дерюгина и ее коллеги из лаборатории Квигли, в том числе первый автор статьи постдокторант Берта Казар (Berta Casar), решили найти такие доказательства.


Участники исследования руководитель лаборатории профессор Джеймс Квигли  (James Quigley),  научные сотрудники Берта Казар (Berta Casar) и  Елена Дерюгина (Elena Deryugina) (слева направо).

 

Участники исследования руководитель лаборатории профессор Джеймс Квигли (James Quigley), научные сотрудники Берта Казар (Berta Casar) и Елена Дерюгина (Elena Deryugina) (слева направо). (Фото: scripps.edu)

 

 

 

Доктор Хупер обеспечил ученых из Института Скриппса модифицированными человеческими эмбриональными клетками почек (human embryonic kidney (HEK) cells), экспрессирующими ген CDCP1 (обычно HEK-клетки не экспрессируют этот ген). Казар и Дерюгина ввели эти клетки в куриные эмбрионы и установили, что белки CDCP1 на HEK-клетках начали расщепляться резидентными ферментами на более короткие пептидные фрагменты и полноразмерная форма белка не обнаруживалась уже через 96 часов. Экспрессирующие CDCP1 НЕК-клетки показывали в четыре раза более высокую выживаемость в куриных эмбрионах, чем контрольные CDCP1-отрицательные НЕК-клетки. Такие же результаты были получены на НЕК-клетках, экспрессирующих мутантную нерасщепляемую форму белка CDCP1.

Затем, чтобы показать, что расщепление CDCP1 сериновыми протеазами является ключевым событием, способствующим выживанию опухолевых клеток, ученые перешли к экспериментам на животных с клетками человеческого рака предстательной железы, естественно экспрессирующими CDCP1.

«Когда мы блокировали расщепление CDCP1, используя наши уникальные анти-CDCP1 антитела, или добавляли соединение, селективно ингибирующее сериновые протеазы, CDCP1 не расщеплялся, и CDCP1-экспрессирующие раковые клетки почти полностью теряли способность колонизировать ткани куриных эмбрионов», - комментирует результаты экспериментов Казар.

Кроме того, Казар и Дерюгина подтвердили, что расщепление CDCP1 в организме живых животных приводит к биохимической активации его внутреннего фрагмента путем фосфорилирования тирозина с участием связанных с раком белков Src и PKCδ. За этим следует каскадная активация антиапоптозного белка Akt и ингибирование опосредующих апоптоз ферментов. Ученые подтвердили эти результаты в различных экспериментах, включая тесты на колонизацию опухолевыми клетками легких мышей и тесты, в которых Src-сигналинг был заблокирован анти-Src препаратом дазатинибом.

Еще один ключевой эксперимент показал, что основным ферментом, расщепляющим CDCP1 в метастазирующих раковых клетках, является плазмин – сериновая протеаза, обладающая тромболитическим действием и снижающая свертываемость крови. У мышей с дефицитом молекулы-предшественника плазмина – плазминогена – CDCP1-положительные опухолевые клетки демонстрируют отсутствие расщепления CDCP1 и почти полностью теряют способность выживать в легочной ткани.

Оторвавшиеся от основной опухоли клетки, как правило, мигрируют к отдаленным органам с кровотоком, поэтому использование ими распространенных ферментов крови, таких как плазмин, в качестве способствующих выживанию факторов имеет смысл.

«Плазмин уже давно связывают с раком», - говорит профессор Квигли. «К сожалению, его функция разрушения тромбов настолько важна, что назначение препаратов-ингибиторов плазмина онкологическим больным может принести больше вреда, чем пользы».

«Блокирование расщепления CDCP1 антителами или другими CDCP1-связывающими молекулами кажется более перспективной стратегией», - считает Елена Дерюгина. Она и Берта Казар продолжают свои исследования.

 

 

По материалам

Scripps Research Scientists Illuminate Cancer Cells’ Survival Strategy During Dangerous Dissemination

 

Аннотация к статье Blocking of CDCP1 cleavage in vivo prevents Akt-dependent survival and inhibits metastatic colonization via PARP1-mediated apoptosis of cancer cells

 

© «Расшифрована стратегия выживания метастазирующих раковых клеток». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на сайт LifeSciencesToday.

 

 

 

 

 

Related Articles:
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday1259
mod_vvisit_counterYesterday1372
mod_vvisit_counterThis week4292
mod_vvisit_counterLast week12560
mod_vvisit_counterThis month29600
mod_vvisit_counterLast month26517
mod_vvisit_counterAll days4120006

We have: 5 guests online
Your IP: 54.166.141.69
 , 
Today: Сен 24, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.