По мнению профессора Шаффер, факт того, что малые ядрышковые РНК вовлечены в процесс смерти клеток, является большой неожиданностью.
«Задавшись целью найти гены, вызывающие смерть клеток, обусловленную избыточным количеством жиров, мы ожидали найти гены, кодирующие белки», - говорит она. «Вместо этого мы установили совершенно новую функцию трех малых ядрышковых РНК. Вне всякой связи с их четко определенной ролью в механизме синтеза белков они вовлечены в процесс гибели клеток от перегрузки питательными веществами».
В классическом генетическом эксперименте доктор Шаффер и ее коллеги сначала идентифицировали участок генома, подавление которого позволяет клеткам выживать при высоком содержании жиров и сахара. Хотя этот участок кодирует определенный белок, ученые показали, что этот белок не участвует в инициировании клеточной смерти.
«Сначала этот результат весьма озадачил нас», - рассказывает профессор Шаффер. «Как мы и ожидали, на этом кодирующем белок участке присутствует мутация. Но возвращение этого белка в мутировавшие клетки не приводит к возврату к реакции в виде их гибели».
Когда стало ясно, что возвращение белка не восстанавливает способность клетки совершать самоубийство, доктор Шаффер и ее коллеги обратили свое внимание на области того же участка, не кодирующие белки. Выборочное удаление малых РНК, встроенных в не кодирующую белки часть этого участка, подавляло клеточную смерть и решало проблему: мутация в этой области защищает клетки потому, что она устраняет малые РНК, а не белок. Вместе эти три малые ядрышковые РНК способствуют не только смерти клеток от избытка питательных веществ, но и включению более общих механизмов клеточной смерти в больных тканях.
В нормальных условиях (слева) малые ядрышковые РНК, связанные с клеточной смертью, неактивны и не обнаруживаются вокруг ядер мышечных клеток мышей (показаны зеленым). Однако в присутствии жиров (справа) молекулы ядрышковых РНК активируются и перемещаются из клеточных ядер в цитоплазму, где они помогают инициировать смерть клеток. Это первое свидетельство функционирования малых ядрышковых РНК в цитоплазме клетки. (Фото: Jean E. Schaffer)
«Нам потребовалось немало времени, чтобы объяснить этот удивительный результат», - говорит доктор Шаффер. «Но это было очень интересно. Часто самым интересным оказывается результат, которого не ожидаешь».
Как кардиолог, лечащий пациентов в больнице Barnes-Jewish Hospital, Шаффер считает, что, чтобы справиться со сложностями метаболических заболеваний, таких как диабет и ожирение, необходим многогранный подход. Настойчивая рекомендация пациентам снижать количество жиров и сахара в диете могла бы быть основной стратегией лечения, но, когда это становится неэффективным, было бы полезным прибегнуть к другим путям снижения вреда клеткам от избыточных жиров в мышцах, сердце, поджелудочной железе, печени и других органах. В этом случае одним из направлений в поиске эффективных методов лечения может стать управление количеством таких малых ядрышковых РНК.
«У нас есть генетически модифицированные мыши, которые не синтезирует этих трех ядрышковых РНК», - говорит профессор Шаффер. «Будут ли эти мыши как-то защищены от смерти клеток как осложнений диабета? Это очень интересный вопрос, и это то, на что будет направлена наша дальнейшая работа».
По материалам
Surprising culprits behind cell death from fat and sugar overload
Аннотация к статье Small nucleolar RNAs U32a, U33 and U35a are critical mediators of metabolic stress