|
Нейрофибриллярные клубки в пирамидальных нейронах (окрашены ярко-красным) – один из признаков болезни Альцгеймера. (Фото: Israel Hernandez, UCSB)
Основываясь на результатах своего же исследования, опубликованного восемь лет назад в журнале Chemistry & Biology, профессор неврологии Кеннет Косик (Kenneth Kosik) из Калифорнийского университета в Санта-Барбаре (California University – Santa Barbara) и его группа нашли новую потенциальную мишень для борьбы с болезнью Альцгеймера и другими нейродегенеративными заболеваниями.
Результаты их последних экспериментов на двух разных мышиных моделях болезни Альцгеймера опубликованы он-лайн как «Статья недели» в журнале The Journal of Biological Chemistry.
Профессор Косик и его коллеги сосредоточили свое внимание на тау – белке, обычно присутствующем в головном мозге, способном образовывать нейрофибриллярные клубки, которые, наряду с бета-амилоидными бляшками, являются характерным признаком болезни Альцгеймера. Патологический тау-белок активно связывает фосфатные группы – гиперфосфорилируется. Скопления гиперфосфорилированного тау называют также спаренными спиральными филаментами.
Методов воздействия на процесс гиперфосфорилирования тау – одну из основных причин болезни Альцгеймера – не существует. Возможности современной медицины ограничены назначением препаратов, повышающих концентрацию нейротрансмиттеров, улучшающих межнейронный сигналинг.
Профессор неврологии Кеннет Косик (Kenneth Kosik), содиректор Научно-исследовательского института неврологии (Neuroscience Research Institute) Калифорнийского университета в Санта-Барбаре. (Фото: ia.ucsb.edu)
Однако результаты последнего исследования профессора Косика говорят о возможности воздействовать на процесс фосфорилирования низкомолекулярными соединениями класса диаминотиазолов (diaminothiazoles), действующих как ингибиторы ферментов киназ, фосфорилирующих тау. Ученые изучили токсичность и иммунореактивность нескольких диаминотиазолов, мишенью которых являются две ключевые киназы – CDK5/p25 и GSK3ß – на двух мышиных моделях болезни Альцгеймера и установили, что в дозах терапевтического диапазона эти соединения эффективно ингибируют ферменты практически без токсических эффектов.
Лечение соединением свинца LDN-193594 оказывало значительное влияние на потерю нервных клеток, сопровождающую повышенную активность CDK5. Диаминотиазоловые ингибиторы киназ не только снижали фосфорилирование тау, но и оказывали нейропротекторный эффект in vivo. Помимо сокращения в мозге мышей количества спаренных спиральных филаментов они, в определенных условиях, восстанавливали способность к обучению и память.
По мнению авторов, тот факт, что диаминотиазолы снижают фосфорилирование тау, убедительно свидетельствует о том, что лечение низкомолекулярными ингибиторами киназ может замедлить развитие тау-патологии. «Учитывая вклад в фосфорилирование тау как CDK5, так и GSK3ß, - говорит профессор Косик, - для эффективного лечения таупатий может потребоваться таргетинг обеих киназ».
«Как первый шаг, мы показали, что два из этих соединений успешно очищают головной мозг от клубков тау в мышиной модели, но когда-нибудь ингибиторы этих киназ послужат для смягчения симптомов болезни Альцгеймера у пациентов», - добавляет Мэдисон Корнвэлл (Madison Cornwell), один из участников исследования.
По материалам
Alzheimer's Disease Mouse Models From UCSB's Neuroscience Research Institute Point To A Potential Therapeutic Approach
Оригинальные статьи:
X. Zhang, I. Hermandez, D. Rei, W. Mair, J. K. Laha, M. E. Cornwell, G. D. Cuny, L.-H. Tsai, J. A. J. Steen, K. S. Kosik. Diaminothiazoles Modify Tau Phosphorylation and Improve the Tauopathy in Mouse Models
Jae Suk Ahn, Mala L. Radhakrishnan, Marina Mapelli, Sungwoon Choi, Bruce Tidor, Gregory D. Cuny, Andrea Musacchio, Li-An Yeh, Kenneth S. Kosik. Defining Cdk5 Ligand Chemical Space with Small Molecule Inhibitors of Tau Phosphorylation
© «Ингибиторы киназ снижают фосфорилирование тау в мышиных моделях болезни Альцгеймера». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Альцгеймера.
Related Articles: |
