Болезнь Альцгеймера может быть связана с дефектом в системе рециклинга микроглии

Микроглия (показана зеленым) и нейроны в гиппокампе мыши. (Фото: biology.uiowa.edu)

Ученые Школы медицины Стэнфордского университета (Stanford University School of Medicine) пришли к выводу, что одной из основных причин нейродегенеративных заболеваний может быть дефект в системе удаления отходов иммунных клеток мозга. Предварительные эксперименты показывают, что этот дефект проявляется в мозге больных, умерших от болезни Альцгеймера, и его исправление может когда-нибудь оказаться эффективным способом предотвращения или замедления прогрессии заболевания.

«Мы сравнили микроглию – клетки иммунной системы мозга – пяти пациентов, умерших от болезни Альцгеймера, с микроглией людей, умерших от других причин, и обнаружили дефект в микроглиальных клетках при этом заболевании», - говорит руководитель исследования Тони Висс-Корей (Tony Wyss-Coray), PhD, профессор неврологии и неврологических наук. «Одна из основных функций этих клеток – удалять отходы – нарушена».

Микроглия, один из нескольких типов клеток головного мозга, одновременно и «полицейский», и «мусорщик». Эти иммунные клетки поддерживают в мозге порядок, непрерывно убеждаясь, что все идет нормально. Найдя патоген, они выхватывают молекулярный эквивалент пистолета, а заметив мертвую клетку или скопление белкового детрита, надевают комбинезон и спешат удалить их.

Поглощение и переваривание этого «мусора» происходит в ходе процесса, известного как фагоцитоз. Способностью к фагоцитозу обладают многие виды клеток, но клетки микроглии в этом смысле профессионалы. Если бы они не удаляли весь детрит, оставшиеся лежать повсюду биохимические отходы вызвали бы воспаление и последующее повреждение нейронов.

Белки на поверхности микроглиальных клеток – так называемые фагоцитарные рецепторы – постоянно «высматривают» характерные признаки детрита, мертвых клеток и потенциально токсичных веществ, таких как бета-амилоид – белок, широко вовлеченный в развитие болезни Альцгеймера. Бета-амилоид проявляет тенденцию образовывать так называемые бляшки, изобилующие в мозге людей, страдающих болезнью Альцгеймера, и, в меньшей степени, в мозге каждого пожилого человека.

Когда белок-мишень или фрагмент продуктов клеточного распада связывается фагоцитарным рецептором, часть наружной мембраны микроглиальной клетки образует окружающий эту мишень пузырек, который затем мигрирует внутрь клетки и сливается с мощными клеточным механизмом, расщепляющим поглощенное содержимое.

Однако сами усердно работающие на мембранах фагоцитарные рецепторы не перевариваются. Они рециклируются – используются повторно, объясняет профессор Висс-Корей. «Микроглия не образует новых рецепторов в постоянном режиме. Вместо этого уже существующие рецепторные белки возвращаются к клеточной мембране с помощью очень сложного мультибелкового комплекса под названием ретромер, который эффективно захватывает интернализированный рецептор и переносит его обратно к поверхности клетки».

Но, как показывает новое исследование, дефект во внутренней программе рециклинга клеток микроглии приводит к нарушению фагоцитоза, что, в свою очередь, способствует накоплению в стареющем мозге бета-амилоида. Например, недавно было установлено, что редкая мутация в ключевом фагоцитарном рецепторе, связывающимся с бета-амилоидом, повышает риск развития болезни Альцгеймера в три-четыре раза.

Профессор Тони Висс-Корей (Tony Wyss-Coray), PhD. (Фото: med.stanford.edu)

Исследователи полагают, что они установили виновника этой фатальной цепочки молекулярных события: это белок беклин (Beclin), синтезируемый каждой клеткой организма и, насколько известно, необходимый для выживания. Очевидно, отсутствие или недостаток этого белка нарушают способность ретромера транспортировать фагоцитарные рецепторы обратно к клеточной мембране с неприятными для нейронов головного мозга последствиями.

Беклин и аппарат ретромера мыши и человека аналогичны. Поэтому профессор Висс-Корей и его коллеги сначала обратились к экспериментам на микроглиальных клетках мышей, в которых уровень беклина был снижен более чем на половину. Такая беклин-дефицитная микроглия оказалась менее эффективной в переработке латексных шариков – имитации клеточных отходов, – чем микроглия с нормальным уровнем этого белка.

Когда ученые ввели в мозг нормальных мышей бета-амилоид, их микроглия быстро удалила это вещество, комментирует проведенные эксперименты профессор Висс-Корей. Но для выполнения этой работы в мозге беклин-дефицитных мышей микроглии потребовалось гораздо больше времени. Кроме того, в беклин-дефицитных клетках был серьезно нарушен рециклинг фагоцитарных рецепторов, связывающих бета-амилоид.

Очевидно, беклин необходим для адекватной функции ретромера, отмечает профессор Висс-Корей. «К нашему удивлению, при низком уровне беклина количество всех ключевых компонентов ретромеров было довольно резко снижено. Поэтому, из-за отсутствия ретромеров, рецептор не может вернуться к мембране».

При сравнении аутопсийных образцов мозга пяти пациентов с болезнью Альцгеймера и пяти лиц, умерших от других причин, исследователи установили, что при болезни Альцгеймера уровни как беклина, так и, по крайней мере, одного из компонентов ретромеров были ниже на целых 80 процентов.

«Мы не ожидали увидеть таких существенных различий в этих белках в тканях человека. Такого не было ранее показано ни для одного белка микроглии человека», - продолжает профессор Висс-Корей. «Нам приходится рассматривать наши выводы о микроглии в мозге человека с некоторой осторожностью, потому что в общей сложности мы изучили только 10 образцов мозга. Однако эти результаты очень интересны. Если они точны, мы видим один из путей развития дисфункции микроглии и последствия этой дисфункции».

Ученые пока не знают, какова изначальная причина падения уровня беклина. Но другие эксперименты предполагают, что дефицит беклина в мозге при болезни Альцгеймера, вероятно, не является результатом накопления бета-амилоида, а предшествует и, возможно, способствует ему.

«Большинство исследований до сих пор сфокусировано на нейронах» - говорит Висс-Корей. «Наши результаты показывают, что мы должны обращать внимание и на другие типы клеток мозга с нарушенной функцией. Не работающая должным образом микроглия может привести ко многим проблемам».

Полученные американскими учеными данные могут оказаться актуальными не только для болезни Альцгеймера, но и для других возрастных заболеваний мозга. Мутация в одном из белков ретромера вовлечена в развитие болезни Паркинсона, отмечает Висс-Корей. «Если снижение уровня беклина является частью нормального старения, в конечном итоге вполне возможно образование агрегатов бета-амилоида или других белков, таких как при болезни Паркинсона».

По материалам

Faulty internal recycling by brain’s trash collectors may contribute to Alzheimer’s, scientists find

Оригинальная статья:

Kurt M. Lucin, Caitlin E. O’Brien, Gregor Bieri, Eva Czirr, Kira I. Mosher, Rachelle J. Abbey, Diego F. Mastroeni, Joseph Rogers, Brian Spencer, Eliezer Masliah, Tony Wyss-Coray. Microglial Beclin 1 Regulates Retromer Trafficking and Phagocytosis and Is Impaired in Alzheimer’s Disease

© «Болезнь Альцгеймера может быть связана с дефектом в системе рециклинга микроглии». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Альцгеймера.