logo

Пользовательского поиска

Saturday 22nd of September 2018

Соединение предотвращает агрегацию альфа-синуклеина в мышиной модели болезни Паркинсона

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Болезнь Паркинсона
Автор: Administrator   
26.04.2013 13:53

 

Молекулярные пути, вовлеченные в развитие болезни Паркинсона

Молекулярные пути, вовлеченные в развитие болезни Паркинсона. (qiagen.com)


Исследовательские группы под руководством профессора Армина Гизе (Armin Giese) из Мюнхенского университета Людвига-Максимилиана (Ludwig-Maximilians-Universität München) и профессора Христиана Гризингера (Christian Griesinger) из Института биофизической химии им. Макса Планка (Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie) в Гёттингене разработали химическое соединение, способное отсрочить начало и замедлить прогрессирование болезни Паркинсона у мышей. Ученые надеются, что этот подход даст им возможность воздействовать на причину болезни Паркинсона и таким образом остановить ее развитие.


Болезнь Паркинсона обычно проявляется в возрасте от 50 до 60 лет и является результатом потери вырабатывающих нейротрансмиттер дофамин нейронов в substantia nigra (черной субстанции) – части области среднего мозга. Под микроскопом в пораженных клетках substantia nigra видны нерастворимые отложения белка альфа-синуклеина. На первом этапе патологического каскада альфа-синуклеин образует олигомеры – крошечные агрегаты, состоящие из небольшого количества молекул этого белка, – которые, очевидно, оказывают токсическое воздействие на нейроны. Ко времени появления у пациентов первых симптомов заболевания более половины подверженных этому процессу клеток – дофаминергических нейронов – уже потеряны. Поэтому многие ученые придают огромное значение разработке методов ранней диагностики этого заболевания. Однако возможность ранней постановки диагноза болезни Паркинсона не дает никакой гарантии не только излечения недуга, но даже и замедления его прогрессирования: имеющиеся на сегодняшнем фармацевтическом рынке препараты только смягчают симптомы заболевания.

Немецкие исследователи выбрали своей целью разработку другого направления – поиск путей воздействия на основную причину гибели дофаминергических нейронов. В тесном сотрудничестве две лаборатории разработали вещество, которое, в мышиной модели заболевания, снижает скорость образования белковых отложений и – в беспрецедентной на сегодня степени – задерживает дегенерацию нервных клеток. Как следствие, получающие это соединение мыши не проявляют признаков заболевания дольше, чем контрольные животные.

«Самой поразительной особенностью нового соединения является то, что это первый препарат, который напрямую воздействует на олигомеры и препятствует их образованию», - комментирует свойства нового вещества профессор Гризингер, директор Института биофизической химии им. Макса Планка.

Это открытие – результат многолетней кропотливой работы большого коллектива ученых.

«Ключом к нашему успеху является совместная работа специалистов целого ряда научных дисциплин. Биологи, химики, врачи, физики и ветеринары – все они внесли свой вклад в разработку этого терапевтического соединения», - добавляет профессор Гизе, возглавляющий исследовательскую группу из Центра невропатологии и изучения прионов Мюнхенского университета Людвига-Максимилиана (Zentrum für Neuropathologie und Prionforschung der LMU München).

На способность блокировать образование белковых отложений, характерных для болезни Паркинсона, профессор Гизе и его коллеги протестировали 20000 кандидатных веществ. Для скрининга использовался чрезвычайно чувствительный лазерный анализ, разработанный профессором Гизе много лет назад, в период его работы с лауреатом Нобелевской премии Манфредом Айгеном (Эйгеном) (Manfred Eigen) в Институте биофизической химии им. Макса Планка. Несколько интересных соединений свинца, выявленных в ходе первого этапа программы скрининга, послужили отправной точкой для дальнейшей оптимизации. В конечном счете, одно вещество оказалось особенно активным. Наконец, химику из группы Гризингера Андрею Леонову (Andrei Leonov) удалось синтезировать его фармацевтически перспективное производное. Это производное хорошо переносится в дозах, оказывающих терапевтически значимый эффект, может вводиться с пищей и эффективно преодолевает гематоэнцефалический барьер, создавая высокую концентрацию в мозговой ткани. Ученые уже подали заявку на патент на данное соединение, названное ими Anle138b - сокращенные имя и фамилия Андрея Леонова.

У мышей с моделью болезни Паркинсона, получавших соединение Anle138b, обнаружено значительно меньше агрегатов белка альфа-синуклеина (окрашены коричневым), чем у животных контрольной группы, получавших плацебо.

 

У мышей с моделью болезни Паркинсона, получавших соединение Anle138b, обнаружено значительно меньше агрегатов белка альфа-синуклеина (окрашены коричневым), чем у животных контрольной группы, получавших плацебо. (Фото: Giese, Ludwig-Maximilians-Universität München)

 

 

 

В сложной серии экспериментов были получены обнадеживающие результаты, подтверждающие, что Anle138b может использоваться в качестве терапевтического средства и в организме человека. Ученые не только изучили механизм действия нового соединения биохимическими и структурными методами, но и протестировали его эффект на животных с несколькими моделями болезни Паркинсона, созданными в Мюнхене и в лабораториях суперкластера «Наноразмерная микроскопия и молекулярная физиология мозга» («Mikroskopie im Nanometerbereich und Molekularphysiologie des Gehirns») в Гёттингене. Мыши, получавшие Anle138b, демонстрировали лучшую координацию движений, чем их не получавшие препарата однопометники.

«Для оценки мышечной координации мы используем своего рода фитнес-тест», - поясняет профессор Гизе. «Мышей помещают на вращающийся стержень и оценивают, как долго животные могут сохранять равновесие». В целом, чем раньше начиналось лечение, тем дольше животные оставались здоровыми.

Более того, оказалось, что положительный эффект Anle138b не ограничивается болезнью Паркинсона.

«Болезнь Кройтцфельдта-Якоба вызывается токсичными агрегатами прионных белков», - поясняет профессор Гризингер. «И здесь Anle138b тоже эффективно ингибирует слипание и значительно увеличивает время выживания».

Эти результаты позволяют предположить, что Anle138b может предотвращать образование нерастворимых отложений и других белков, например, тау-белка, связанного с болезнью Альцгеймера. Ответ на вопрос, верно ли это предположение, будет получен в ходе дальнейших экспериментов.

Таким образом, Anle138b, как минимум, будет полезным исследовательским инструментом, так как позволит ученым исследовать in vitro процесс образования олигомеров и искать способы подавления олигомеризации. В конечном итоге исследователи надеются получить новую информацию о механизмах, лежащих в основе развития нейродегенеративных заболеваний.

Доступные на сегодня лекарственные средства для лечения болезни Паркинсона влияют только на симптомы заболевания за счет усиления функций сохранившихся в substantia nigra дофаминергических нейронов. «Возможно, Anle138b – первый представитель нового класса нейропротекторов, позволяющих замедлить или даже остановить прогрессирование таких заболеваний, как болезнь Паркинсона или болезнь Кройтцфельдта-Якоба», - подводит итог профессор Гризингер.

Однако результаты, полученные на мышах, нельзя сразу же переносить на организм человека, предупреждает ученый. Следующим шагом будет проведение тестов на токсичность на животных, не относящихся к грызунам. Клинические испытания препарата станут реальностью только в случае их успешности. Как подчеркивает клиницист доктор Гизе, создание нового терапевтического средства для лечения реальных пациентов – трудная задача, не только трудоемкая, но и требующая научной интуиции, а иногда и зависящая от счастливого случая.

 

 

По материалам

Forscher bremsen Parkinson bei Mäusen aus

 

Аннотация к статье Anle138b: a novel oligomer modulator for disease-modifying therapy of neurodegenerative diseases such as prion and Parkinson’s disease

 

© «Соединение предотвращает агрегацию альфа-синуклеина в мышиной модели болезни Паркинсона». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на главную страницу сайта LifeSciencesToday.

 

 

 

 

Related Articles:
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday2058
mod_vvisit_counterYesterday2264
mod_vvisit_counterThis week12396
mod_vvisit_counterLast week6507
mod_vvisit_counterThis month25144
mod_vvisit_counterLast month26517
mod_vvisit_counterAll days4115550

We have: 21 guests, 9 bots online
Your IP: 54.198.23.251
 , 
Today: Сен 21, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.