Разрывы ДНК лежат в основе как обучения, так и возрастных повреждений мозга
logo

Пользовательского поиска

Friday 17th of August 2018

Разрывы ДНК лежат в основе как обучения, так и возрастных повреждений мозга

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Статьи - Нейродегенеративные заболевания
Автор: Administrator   
08.06.2015 21:37

 

Директора Института обучения и памяти Пиковера Массачусетского технологического института профессор Ли Хуэй-Цай (Li-Huei Tsai), PhD.

Директора Института обучения и памяти Пиковера Массачусетского технологического института профессор Ли Хуэй-Цай (Li-Huei Tsai), PhD. (Фото: http://lihueitsai.org/li-huei-tsai)


Процесс, позволяющий мозгу обучаться и запоминать, ведет и к возрастной нейродегенерации


Согласно новому исследованию ученых из Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology, MIT), процесс, позволяющий нашему мозгу обучаться и запоминать информацию, ведет и к возрастной дегенерации. Открытие, описанное в статье, опубликованной в журнале Cell, в конечном итоге может помочь разработать новые подходы к профилактике когнитивных нарушений при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера.


Каждый раз, когда мы узнаем что-то новое, клетки нашего мозга разрывают свою ДНК, создавая повреждения, которые нейроны должны немедленно устранить, утверждает директор Института обучения и памяти Пиковера (Picower Institute for Learning and Memory) MIT профессора Ли Хуэй-Цай (Li-Huei Tsai), PhD. Этот процесс важен для обучения и памяти.

«Клетки физиологически разрывают свою ДНК, чтобы позволить экспрессироваться определенным важным генам», - объясняет профессор Цай. «В случае нейронов они должны разорвать свою ДНК, чтобы включить экспрессию генов раннего ответа, которые, в конечном счете, прокладывают путь для транскрипционной программы, поддерживающей обучение и память и многие другие виды поведения».

Однако в процессе старения способность наших клеток устранять эти повреждения ДНК ослабевает, что приводит к дегенерации, продолжает ученый.

«Когда мы молоды, наш мозг создает разрывы ДНК, когда мы узнаем что-то новое, но наши клетки – на пике совершенства и могут быстро устранить повреждения, чтобы сохранить функциональность системы. Но в процессе старения, и особенно при некоторых генетических заболеваниях, эффективность системы репарации ДНК падает, что приводит к накоплению повреждений, и, по нашему мнению, это может нанести очень большой вред».

В предыдущем исследовании на мышах с моделью болезни Альцгеймера профессор Цай и ее коллеги установили, что даже в предсимптоматической фазе этого заболевания нейроны гиппокампа содержат большое количество повреждений ДНК, известных как двухцепочечные разрывы.

Чтобы определить, как и почему образуются эти двухцепочечные разрывы и на какие гены они влияют, ученые начали изучать, что происходит при их образовании в нейронах. Они подвергли нейроны воздействию токсичных веществ, известных способностью вызывать двухцепочечные разрывы, а затем собрали РНК этих клеток для секвенирования.

Уровни экспрессии подавляющего большинства из 700 генов, в которых в результате этого повреждения возникли изменения, как и ожидалось, снизились. Тем не менее, что удивительно, 12 генов (известных как быстро реагирующие на стимуляцию нейронов, такую как новый сенсорный опыт) показали после двухцепочечных разрывов повышенные уровни экспрессии.

Гены раннего ответа, важные для синаптической пластичности, «выключаются» топологическими препятствиями. Активность нейронов вызывает разрывы ДНК в генах раннего ответа, чем эти топологические ограничения снимаются, и «включает» экспрессию генов. Показанное здесь топологическое препятствие для генов раннего ответа представлено в виде разомкнутого переключателя (слева), связанного неповрежденной ДНК. Образование двухцепочечного разрыва ДНК устраняет это препятствие и обеспечивает замыкание цепи (справа). «Мозг-лампа» представляет проявление активности нейронов.

 

Гены раннего ответа, важные для синаптической пластичности, «выключаются» топологическими препятствиями. Активность нейронов вызывает разрывы ДНК в генах раннего ответа, чем эти топологические ограничения снимаются, и «включает» экспрессию генов. Показанное здесь топологическое препятствие для генов раннего ответа представлено в виде разомкнутого переключателя (слева), связанного неповрежденной ДНК. Образование двухцепочечного разрыва ДНК устраняет это препятствие и обеспечивает замыкание цепи (справа). «Мозг-лампа» представляет проявление активности нейронов. (Фото авторов исследования)

 

Чтобы определить, физиологично ли при стимуляции нейронов образуются эти разрывы, исследователи обработали нейроны веществом, которое приводит к укреплению синапсов аналогично тому, как это происходит в ответ на новый опыт.

«Конечно же, мы обнаружили, что эта обработка очень быстро усилила экспрессию этих генов раннего ответа, но также и вызвала двухцепочечные разрывы ДНК», - комментирует результаты эксперимента профессор Цай.

По словам первого автора статьи Рама Мадабхуши (Ram Madabhushi), постдокторанта лаборатории Цай, в дальнейших исследованиях ему и его коллегам удалось подтвердить, что ответственность за разрывы ДНК в ответ на стимуляцию несет фермент, известный как топоизомераза IIβ (topoisomerase IIβ).

«Выключение этого фермента снижает, как мы установили, и образование двухцепочечных разрывов, и экспрессию генов раннего ответа», - говорит доктор Мадабхуши.

Наконец, исследователи предприняли попытку определить, почему для экспрессии этих генов нужен такой радикальный механизм. Используя вычислительный анализ, они изучили ДНК-последовательности вблизи этих генов и обнаружили, что они были обогащены мотивом, или паттерном последовательностей, для связывания с белком CTCF. Как известно, этот «архитектурный» белок создает петли или изгибы ДНК.

В генах раннего ответа петли, созданные этим белком, действуют как барьер, который предотвращает взаимодействие друг с другом различных элементов ДНК – важнейший этап в экспрессии генов.

Создаваемые клетками двухцепочечные разрывы ДНК позволяют разрушить этот барьер и экспрессироваться генам раннего ответа, объясняет Цай. «Удивительно то, что, хотя здравый смысл подсказывает, что повреждение ДНК – это очень плохо, так как это «повреждение» может быть мутагенным, а иногда и приводит к раку, – получается, что эти разрывы являются частью физиологической функции клетки».

Предыдущие исследования показали, что экспрессия генов, участвующих в процессах обучения и памяти, по мере старения снижается. Поэтому теперь ученые планируют продолжить эксперименты, чтобы определить, как с возрастом изменяется система репарации ДНК и как это подрывает способность клеток справляться с непрерывным образованием и репарацией двухцепочечных разрывов ДНК.

Кроме того, они планируют исследовать, могут ли определенные химические вещества усилить способность ДНК к репарации.

По мнению профессора генетики и неврологии Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) Брюса Йэнкнера (Bruce Yankner), не принимавшего участия в данном исследовании, эта статья представляет собой важный концептуальный прорыв в нашем понимании регуляции генов.

«Эта работа изящно связывает образование двухцепочечных разрывов ДНК ферментом топоизомераза IIβ с временным контролем над транскрипцией, представляя самые убедительные на сегодняшний день доказательства того, что это ключевой механизм контроля над транскрипцией», - комментирует профессор Йэнкнер. «Я полагаю, что этот прогресс будет важен как для базовой биологии транскрипции, так и для понимания патологических механизмов, вовлеченных в такие заболевания, как болезнь Альцгеймера».

 

 

По материалам

DNA breakage underlies both learning, age-related damage

 

5

 

Оригинальная статья

Ram Madabhushi, Fan Gao, Andreas R. Pfenning, Ling Pan, Satoko Yamakawa, Jinsoo Seo, Richard Rueda, Trongha X. Phan, Hidekuni Yamakawa, Ping-Chieh Pao, Ryan T. Stott, Elizabeta Gjoneska, Alexi Nott, Sukhee Cho, Manolis Kellis, Li-Huei Tsa. Activity-Induced DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early-Response Genes

 

 

 

© «Разрывы ДНК лежат в основе как обучения, так и возрастных повреждений мозга». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Нейродегенеративные заболевания. Письменное разрешение обязательно.

 

 

Еще об исследованиях профессора Цай


Восстановление ацетилирования гистонов обращает вспять симптомы болезни Альцгеймера

Активация SIRT1 и низкокалорийная диета замедляют нейродегенерацию

Белки сиртуины помогут улучшить память и способность к обучению

 

 

Related Articles:
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday695
mod_vvisit_counterYesterday789
mod_vvisit_counterThis week4132
mod_vvisit_counterLast week5950
mod_vvisit_counterThis month13253
mod_vvisit_counterLast month29443
mod_vvisit_counterAll days4077142

We have: 109 guests online
Your IP: 54.161.49.216
 , 
Today: Авг 17, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.