logo

Пользовательского поиска

Thursday 20th of September 2018

Восстановление ацетилирования гистонов обращает вспять симптомы болезни Альцгеймера

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 1
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Болезнь Альцгеймера
Автор: Administrator   
14.03.2012 11:55

 

Директор Института обучения и памяти Пиковера (Picower Institute for Learning and Memory) Массачусетского технологического института профессор Ли-Хуэй Цай (Li-Huei Tsai), PhD.

Директор Института обучения и памяти Пиковера (Picower Institute for Learning and Memory) Массачусетского технологического института профессор Ли-Хуэй Цай (Li-Huei Tsai), PhD. (Фото: tech.dir.groups.yahoo.com)


Как ожидается, число жертв болезни Альцгеймера во всем мире будет удваиваться каждые 20 лет. Нейрофизиологи из Массачусетского технологического института (Massachusetts institute of technology, MIT) показали, что избыточная продукция одного из ферментов в мозге пациентов с этим нейродегенеративным заболеванием блокирует экспрессию генов необходимых для реализации процесса запоминания. Более того, подавив этот фермент у мышей, ученые смогли обратить вспять симптомы болезни Альцгеймера.


Открытие ученых из MIT позволяет предположить, что разработка препаратов, мишенью которых является фермент HDAC2, может стать новым перспективным подходом к лечению заболевания, которым только в США страдают 5.4 миллиона пациентов. Однако, по словам руководителя исследовательской группы профессора Ли-Хуэй Цай (Li-Huei Tsai), PhD, на то, чтобы разработать и протестировать такие препараты, потребуется не менее 10 лет.

Доктор Цай и ее коллеги сообщают о результатах своего исследования в интернет-издании журнала Nature.

Гистоновые деацетилазы (histone deacetylases, HDACs) – семейство ферментов, контролирующих экспрессию генов путем модификации гистонов – белков, на которые накручивается ДНК, образуя структуру, известную как хроматин. Химическая модификация гистонов гистоновыми деацетилазами – деацетилирование – повышает плотность упаковки хроматина, что делает экспрессию генов данной области менее вероятной.

Ингибиторы гистоновых деацетилаз отменяют этот эффект, «раскрывая» ДНК и позволяя ей транскрибироваться.

В предыдущих исследованиях доктор Цай показала, что HDAC2 является ключевым регулятором обучения и памяти. В новом исследовании ее группа установила, что ингибирование HDAC2 может обратить вспять симптомы болезни Альцгеймера у мышей.

 

Художественное изображение потери связей между нервными клетками

 

Художественное изображение потери связей между нервными клетками. (National Institutes of Health) (Увеличить)

 

 

 

 

У мышей с симптомами болезни Альцгеймера HDAC2 (но не другие HDACs) избыточно экспрессируется в гиппокампе. Наиболее часто HDAC2 встречается связанной с генами, реализующими феномен синаптической пластичности – способности мозга усиливать и ослаблять связи между нейронами в ответ на новую информацию, что имеет решающее значение для процесса запоминания. У больных мышей уровни ацетилирования и экспрессии этих генов действительно значительно снижены.

«Это не один и не два, а целая группа генов, совместно контролирующих различные фазы запоминания», - говорит доктор Цай. «Если они блокированы, мозг действительно теряет способность быстро реагировать на раздражение. Можно себе представить, какую огромную проблему это создает с точки зрения обучения и памяти и, возможно, других когнитивных функций».

Доктор Цай и ее коллеги отключили HDAC2 в гиппокампе мышей с симптомами болезни Альцгеймера с помощью короткой шпилечной РНК, способной связываться с матричной РНК – молекулой, несущей генетические инструкции от ДНК к месту синтеза белка – рибосоме.

Снижение активности HDAC2 восстановило ацетилирование гистонов, сделав возможной экспрессию генов, необходимых для реализации синаптической пластичности. У мышей с подавленной HDAC2 значительно увеличилась синаптическая плотность и восстановились нормальные когнитивные функции.

«Этот результат действительно говорит в пользу того, что препарат, способный избирательно подавлять HDAC2, будет очень полезен», - комментирует профессор Цай.

Проанализировав посмертные образцы мозга, ученые обнаружили повышенные уровни HDAC2 в гиппокампе и энторинальной коре и у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Уровни гистоновой деацетилазы  HDAC2 в гиппокампе  мышей с моделью болезни Альцгеймера выше (справа), чем у здоровых животных.

 

Уровни гистоновой деацетилазы HDAC2 в гиппокампе мышей с моделью болезни Альцгеймера выше (справа), чем у здоровых животных. (Фото: Li-Huei Tsai, MIT)

 

 

 

Полученные результаты позволяют объяснить, почему в ходе клинических испытаний лекарственные препараты, удаляющие бета-амилоидный белок из мозга пациентов с болезнью Альцгеймера, вызывают лишь небольшое улучшение состояния больных, если вызывают вообще.

Как известно, в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера бета-амилоидный белок образует скопления, нарушающие функции одного из типов клеточных рецепторов, необходимых для синаптической пластичности. Новое исследование показало, что бета-амилоидный белок стимулирует и синтез HDAC2, возможно, инициируя блокаду генов, связанных с обучением и памятью.

«Мы считаем, что при эпигенетической блокаде экспрессии генов для восстановления активной конфигурации хроматина недостаточно удаления бета-амилоидного белка - говорит доктор Цай.

Ингибиторы HDAC2, вероятно, могут обратить вспять симптомы болезни Альцгеймера даже после установления блокады. Тем не менее, до того как начнутся клинические испытания такого соединения, должна быть проделана огромная работа. По мнению профессора Цай, испытания, вероятно, начнутся лет через пять. И если все пойдет хорошо, потребуется еще, по крайней мере, 10 лет, чтобы препарат был одобрен.

Некоторые ингибиторы гистоновых деацетилаз, неспецифические к HDAC2, уже прошли клинические испытания как противораковые препараты. Однако для лечения болезни Альцгеймера необходим более избирательный подход, подчеркивает Цай. «Нам нужно что-то настолько избирательное и настолько безопасное, насколько это только возможно».

 

 

По материалам

Reversing Alzheimer’s gene ‘blockade’ can restore memory, other cognitive functions

 

Оригинальная статья:

Johannes Gräff, Damien Rei, Ji-Song Guan, Wen-Yuan Wang, Jinsoo Seo, Krista M. Hennig, Thomas J. F. Nieland, Daniel M. Fass, Patricia F. Kao, Martin Kahn, Susan C. Su, Alireza Samiei, Nadine Joseph, Stephen J. Haggarty, Ivana Delalle, Li-Huei Tsai. An epigenetic blockade of cognitive functions in the neurodegenerating brain

 

© «Восстановление ацетилирования гистонов обращает вспять симптомы болезни Альцгеймера». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Альцгеймера. Письменное разрешение обязательно.

 

 

Еще о работе профессора Ли-Хуэй Цай


Белки сиртуины помогут улучшить память и способность к обучению

 

 

о гистоновых деацетилазах и их ингибиторах


Ингибиторы гистоновых деацетилаз могут стать новым классом препаратов для лечения диабета 2 типа

Новая терапевтическая мишень для лечения болезни Хантингтона

 

 

и о болезни Альцгеймера


Предложен новый механизм смерти нейронов при болезни Альцгеймера

Разработан простой метод диагностики ранней стадии болезни Альцгеймера

Японские ученые уточнили роль пептида Aβ43 в развитии болезни Альцгеймера

Препарат для лечения рака эффективно борется с болезнью Альцгеймера

Куркумин увеличивает продолжительность жизни мух с моделью болезни Альцгеймера

Сахарное решение проблемы болезни Альцгеймера

Американские ученые уточнили роль тау-олигомеров в развитии болезни Альцгеймера

Перспективный подход к профилактике болезни Альцгеймера

Резистентность мозга к инсулину способствует снижению когнитивных способностей при болезни Альцгеймера

Новые антитела для диагностики и лечения ранней стадии болезни Альцгеймера

 

 

 

Related Articles:
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday1372
mod_vvisit_counterYesterday1793
mod_vvisit_counterThis week8555
mod_vvisit_counterLast week6312
mod_vvisit_counterThis month22194
mod_vvisit_counterLast month26517
mod_vvisit_counterAll days4112600

We have: 99 guests, 2 bots online
Your IP: 54.92.190.11
 , 
Today: Сен 20, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.