logo

Пользовательского поиска

Thursday 24th of May 2018

Новые антитела для диагностики и лечения ранней стадии болезни Альцгеймера

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Болезнь Альцгеймера
Автор: Administrator   
05.04.2012 09:55

Кун Пинь Лу (Kun Ping Lu), MD, PhD (слева) и  Сяо Чжэнь Чжоу (Xiao Zhen Zhou), MD.

Кун Пинь Лу (Kun Ping Lu), MD, PhD (слева) и Сяо Чжэнь Чжоу (Xiao Zhen Zhou), MD. (Фото: Bruce Wahl/BIDMC Media Services)


В обычных условиях тау-протеин – трудолюбивый участник нормального функционирования мозга. Но, как становится все более очевидным, при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях тау-протеин перестает играть продуктивную роль. Более того, из Джекилла он фактически превращается в Хайда: становится уродливым злодеем, разрушающим клетки головного мозга.


Основанная на антителах технология, разработанная научной группой из Медицинского центра диаконисы Бэт Израэль (Beth Israel Deaconess Medical Center, BIDMC), впервые позволяет провести четкое различие между двумя изоформами тау-протеина – характерной для здорового организма и патологической – и показывает, что при болезни Альцгеймера в нейронах присутствует только патологическая изоформа, появляющаяся на очень ранней стадии заболевания. Опубликованные в журнале Cell, эти результаты предоставляют интригующую возможность использования для диагностики, лечения и, возможно, даже предотвращения болезни Альцгеймера антител и вакцин, мишенью которых является только патологическая изоформа тау-протеина.

«Так как развитие болезни Альцгеймера занимает не менее десяти лет, основная проблема – остановить потерю памяти – заключается в определении начального периода, когда тау-протеин превращается из «хорошего» в «плохого парня»», - объясняет соавтор статьи Кун Пинь Лу (Kun Ping Lu), MD, PhD, научный сотрудник отделения гематологии и онкологии BIDMC, профессор медицины Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School, HMS). «Разработав новаторский подход к созданию антител, мы открыли новую стратегию специфического удаления патогенного тау-протеина, позволяющую оставлять нетронутым здоровый тау, чтобы он мог выполнять свои важные обязанности».

Болезнью Альцгеймера – наиболее распространенной формой деменции у пожилых людей – в настоящее время страдает 5.4 миллиона американцев и 30 миллионов человек по всему миру. В ближайшие десятилетия, по мере старения поколения бэби-бума и в условиях постоянного увеличения продолжительности жизни, эти цифры, как ожидается, резко возрастут: по некоторым оценкам к 2050 году болезнь Альцгеймера будет диагностирована у 120 миллионов человек. Расходы здравоохранения, связанные с лечением и уходом за такими пациентами, только в США составят 1 триллион долларов. В настоящее время эффективного лечения этого заболевания не существует.

В здоровом мозге тау-протеин служит как для сборки, так и для поддержания архитектуры микротрубочек – внутреннего скелета клетки, придающего нейронам их уникальную форму. Как часть нормального функционирования микротрубочек, идет постоянный процесс фосфорилирования и дефосфорилирования тау-протеина. Фосфаты тау-протеина находятся в одной из двух изоформ (в trans-изоформе белок находится в релаксированном, а в cis-изоформе – в скрученном состоянии).

Ученые знали, что аномальное фосфорилирование тау-протеина вовлечено в развитие болезни Альцгеймера и что фермент Pin 1 (пролилизомераза), впервые обнаруженный в 1995 году доктором Лу вместе с Тони Хантером (Tony Hunter), PhD, из Института биологических исследований Солка (Salk Institute for Biological Studies), предотвращает болезнь Альцгеймера в различных экспериментальных модельных системах.

В новой работе доктор Лу и Сяо Чжэнь Чжоу (Xiao Zhen Zhou), MD, научный сотрудник отделения гематологии и онкологии BIDMC, доцент кафедры медицины HMS, предположили, что при фосфорилировании в процессе нормального старения тау-протеин находится в скрученной цис-форме и что у здоровых лиц фермент Pin1 возвращает фосфат в релаксированную транс-изоформу. Но при уменьшении количества Pin1 или его отсутствии процесс раскручивания нарушается, и тау-протеин остается в своей скрученной цис-форме, что приводит к развитию симптомов болезни Альцгеймера.

Тем не менее, для того, чтобы проверить эту гипотезу, ученые сначала должны были разработать инструмент, с помощью которого можно визуализировать и специфически различать две изоформы. «Чтобы получить антитела, в качестве антигенов мы разработали группу небольших фрагментов белка, имитирующих скрученную и релаксированную формы тау-протеина», - объясняет доктор Лу. Это «один к одному» распознание, которое можно сравнить с замком и ключом, позволяет ученым четко определять и идентифицировать две различные изоформы фосфата.

Оснащенные новым инструментом, исследователи приступили к изучению образцов ткани здорового головного мозга и мозга пациентов с разными стадиями болезни Альцгеймера.

Они установили, что хотя ни одна из изоформ не обнаруживается в нормальной здоровой ткани мозга, скрученная цис-форма фосфорилированного тау-протеина наблюдается у пациентов с ранним слабоумием, известным также как мягкие когнитивные расстройства. Кроме того, они отметили, что при прогрессировании ранней деменции в болезнь Альцгеймера скрученная изоформа цис-тау-фосфата накапливается только в пораженных нейронах в областях, влияющих на память, при этом релаксированная транс-форма тау-фосфата отсутствует.

Затем группы Лу и Чжоу провели серию экспериментов, чтобы выяснить, почему эти две изоформы демонстрируют такие разные функции. «Наши результаты показали, что релаксированный транс-тау способен собирать микротрубочки и проявляет резистентность к образованию клубков, как и нативный нефосфорилированный тау-протеин», - объясняет доктор Лу. Для сравнения, ситуация со скрученной цис-изоформой полностью противоположна: белок теряет способность к сборке микротрубочек и предрасположен к образованию клубков и узлов.

Наконец, в серии экспериментов in vitro, а также на клетках и животных моделях, авторы показали, что увеличение уровней Pin1 могло бы предотвратить тау-патологию, в то время как снижение уровня Pin1 приводит к образованию тау-узлов и клубков.

Разработка новых антител сделала возможным проведение различия между двумя формами тау-протеина и показала, что патологическая цис-форма появляется в клетках головного мозга у больных с ранней деменцией. В процессе прогрессирования ранней деменции в болезнь Альцгеймера цис-форма быстро накапливается в областях мозга, имеющих решающее значение для памяти.

Разработка новых антител сделала возможным проведение различия между двумя формами тау-протеина и показала, что патологическая цис-форма появляется в клетках головного мозга у больных с ранней деменцией. В процессе прогрессирования ранней деменции в болезнь Альцгеймера цис-форма быстро накапливается в областях мозга, имеющих решающее значение для памяти (как показано стрелками). (Фото: harvard.edu/gazette)


«Пинь Лу и его коллеги разработали очень умную стратегию получения специфических антител против двух различных изоформ фосфорилированного тау-протеина», - говорит доктор Тони Хантер. «Их открытие, что при болезни Альцгеймера в тканях широко распространена только одна из двух изоформ тау-протеина, является важным шагом вперед и позволяет предположить, что эти новые антитела могут получить дальнейшее развитие как средство терапии». Возможность же анализа спинномозговой жидкости с использованием антител открывает большие перспективы для диагностики начала болезни Альцгеймера и прогнозирования тяжести заболевания.

«Стратегия иммунизации, мишенью которой является только патологический скрученный тау-протеин, сделает возможной диагностику и лечение потери памяти на ранней стадии, когда лечение наиболее эффективно», - добавляет доктор Лу, сравнивая ситуацию с гипертонией.

«Ранняя диагностика артериальной гипертензии позволяет проводить эффективное лечение в целях предотвращения осложнений», – продолжает он. «Но если высокое кровяное давление остается не диагностированным, это может привести к инсульту, после чего лечение ограничено и очень дорого. Так же и ранняя диагностика болезни Альцгеймера до появления выраженной потери памяти может дать врачам гораздо больше шансов остановить или даже предотвратить это дорогостоящее и тяжелейшее заболевание».

Исследование финансировалось Национальным институтом здоровья (National Institutes of Health) США.

 

 

По материалам

Researchers Develop Novel Antibodies to Diagnose and Treat Alzheimer's Disease at Early Stages

 

Оригинальная статья:

Kazuhiro Nakamura, Alex Greenwood, Lester Binder, Eileen H. Bigio, Sarah Denial, Linda Nicholson, Xiao Zhen Zhou, Kun Ping Lu. Proline Isomer-Specific Antibodies Reveal the Early Pathogenic Tau Conformation in Alzheimer's Disease

 

© «Новые антитела для диагностики и лечения ранней стадии болезни Альцгеймера». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Альцгеймера. Письменное разрешение обязательно.

 

 

Еще о болезни Альцгеймера


Предложен новый механизм смерти нейронов при болезни Альцгеймера

Разработан простой метод диагностики ранней стадии болезни Альцгеймера

Японские ученые уточнили роль пептида Aβ43 в развитии болезни Альцгеймера

Препарат для лечения рака эффективно борется с болезнью Альцгеймера

Куркумин увеличивает продолжительность жизни мух с моделью болезни Альцгеймера

Сахарное решение проблемы болезни Альцгеймера

Американские ученые уточнили роль тау-олигомеров в развитии болезни Альцгеймера

Восстановление ацетилирования гистонов обращает вспять симптомы болезни Альцгеймера

Перспективный подход к профилактике болезни Альцгеймера

Резистентность мозга к инсулину способствует снижению когнитивных способностей при болезни Альцгеймера

 

 

Related Articles:
 
OZON.ru

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday598
mod_vvisit_counterYesterday602
mod_vvisit_counterThis week2982
mod_vvisit_counterLast week4698
mod_vvisit_counterThis month15472
mod_vvisit_counterLast month17905
mod_vvisit_counterAll days3998854

We have: 35 guests, 2 bots online
Your IP: 54.224.151.24
 , 
Today: Май 24, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.