Профессор неврологии Гэри Лэндрет (Gary Landreth), PhD. (Фото: dispatch.com)
Ученые-неврологи из Школы медицины Западного резервного университета Кейса (Case Western Reserve University), США, добились значительных успехов в поисках лекарств для лечения болезни Альцгеймера. В своей статье, опубликованной в журнале Science, они сообщают, что противораковый препарат бексаротен (bexarotene) быстро устраняет характерные для болезни Альцгеймера симптомы – нарушение когнитивных функций, памяти, а также патологические изменения в головном мозге – у мышей с моделью этого заболевания. Полученные результаты указывают на хорошие перспективы бексаротена как средства, способного помочь 5.4 миллиона американцев, страдающих этим нейродегенеративным заболеванием.
В качестве противоракового препарата Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (U.S. Food and Drug Administration, FDA) одобрило бексаротен уже более десяти лет назад. Но в экспериментах американских ученых изучалась возможность его использования для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера, и результаты исследования оказались более чем перспективными.
Болезнь Альцгеймера в значительной степени развивается из-за неспособности организма выводить из мозга естественно образующийся бета-амилоидный белок. Бета-амилоидный белок вырабатывается в мозге каждого человека, но в то время как здоровый мозг может эффективно удалять его фрагменты, мозг человека с болезнью Альцгеймера теряет эту способность. Считается, что к нарушению когнитивных способностей и памяти приводит аккумуляция бета-амилоида.
Болезнь Альцгеймера представляет собой серьезную проблему, особенно для стран со стареющим населением, но эффективных препаратов для ее лечения не существует. Применяемые сегодня лекарственные средства действуют кратковременно и только смягчают симптомы заболевания, но не останавливают его развития. За последние несколько лет неудачей закончились клинические испытания около полудесятка казавшихся перспективными препаратов.
В 2008 году профессор неврологии Гэри Лэндрет (Gary Landreth), PhD, установил, что основной переносчик холестерина в головном мозге, аполипопротеин Е (AроE), способствует выведению и бета-амилоидного белка. Повышение уровня ApoE в мозге ускоряет выведение бета-амилоида. Доктор Лэндрет и его коллеги решили оценить эффективность бексаротена в усилении экспрессии гена ApoE, так как механизм его действия основан на стимуляции контролирующих биосинтез ApoE рецепторов ретиноидов X (retinoid X receptors, RXR).
Препарат, безусловно, устранял патологию головного мозга, характерную для болезни Альцгеймера, однако исследователи были просто поражены той скоростью, с которой бексаротен улучшал память и оказывал положительное влияние на поведение животных. Сейчас мнение научного сообщества сходится на том, что нарушение памяти, наблюдаемое на животных моделях и у пациентов с болезнью Альцгеймера, вызывается небольшими растворимыми формами бета-амилоида. В течение шести часов после применения бексаротена уровни растворимого бета-амилоида снизились на 25 процентов. Еще более впечатляющей была длительность этого эффекта – три дня. Наконец, это изменение коррелировало с быстрым улучшением широкого спектра поведенческих реакций у мышей с тремя разными моделями болезни Альцгеймера.
(outcomemag.com)
Одним из примеров положительных изменений в поведении было восстановление типичного для мышей инстинкта гнездования. При наличии подходящего для этого материала – в данном случае папиросной бумаги – мыши с болезнью Альцгеймера не делали ничего, чтобы создать гнездо. Такая реакция свидетельствовала о потере способности связывать бумагу с возможностью гнездования. Однако всего через 72 часа после получения бексаротена животные начали строить гнезда. Кроме того, препарат улучшил их способность чувствовать и реагировать на запахи.
Лечение бексаротеном эффективно стимулировало удаление из мозга мышей и бета-амилоидных бляшек. Бляшки, патологический признак болезни Альцгеймера, – плотные скопления бета-амилоида. Более половины бляшек было выведено из мозга животных в течение 72 часов. В конечном итоге снижение составило 75 процентов. Вполне вероятно, что бексаротен перепрограммирует клетки иммунной системы мозга на фагоцитоз бета-амилоидных отложений. Таким образом, препарат оказывает влияние как на растворимые, так и на нерастворимые формы бета-амилоидного белка.
Одним из результатов исследования можно признать выявление связи между основным генетическим фактором риска развития болезни Альцгеймера и потенциальной возможностью терапии заболевания. У человека встречаются три формы аполипопротеина Е: ApoE2, ApoE3 и ApoE4. Присутствие гена ApoE4 значительно увеличивает вероятность развития болезни Альцгеймера: ранее лаборатория доктора Лэндрета доказала нарушение способности этой формы ApoE выводить бета-амилоид. Новая работа дает все основания полагать, что повышение уровня ApoE в мозге может рассматриваться в качестве эффективной терапевтической стратегии выведения форм бета-амилоидного белка, связанных с нарушением памяти и когнитивных способностей.
«Это беспрецедентное открытие», - считает Пейдж Крэмер (Paige Cramer), первый автор статьи. «Чтобы уменьшить количество бляшек в мозге, до сегодняшнего дня лучшим из существующих препаратов для лечения болезни Альцгеймера у мышей требовалось несколько месяцев».
Так как бексаротен известен как безопасный препарат для лечения рака кожи, «возможно, имеет смысл опробовать его на пациентах с болезнью Альцгеймера», - высказывает свое мнение Рада Колдамова (Rada Koldamova), невролог, занимающаяся изучением болезни Альцгеймера в Университете Питсбурга (University of Pittsburgh), не принимавшая участия в этом исследовании. Однако, добавляет она, эффективность препарата против болезни мозга сначала должна быть установлена в клинических испытаниях. Результаты испытаний на мышах часто не оправдываются на организме человека.
В качестве препарата для лечения болезни Альцгеймера бексаротену предстоит длинный путь до утверждения FDA. Так как препарат действительно имеет хороший профиль безопасности и побочных эффектов, ученые надеются, что эти его характеристики помогут ускорить переход к клиническим испытаниям. В качестве первого шага профессор Лэндрет планирует начать тесты на безопасность на десятке пациентов уже в ближайшие несколько недель. За несколько месяцев он должен определить оптимальную дозировку и продолжительность лечения и оценить его результаты.
Если все пройдет хорошо, он надеется разработать более мощную версию препарата, эффективную в более низких дозах, чтобы свести к минимуму побочные эффекты. Сотрудничающий с профессором Лэндретом химик-органик из Университета штата Аризона (Arizona State University) Карл Вагнер (Carl Wagner) синтезировал полдюжины таких версий и сейчас занимается их тестированием.