logo

Пользовательского поиска

Saturday 20th of October 2018

Новая терапевтическая мишень для лечения болезни Хантингтона

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Болезнь Хантингтона
Автор: Administrator   
20.02.2014 19:59

 

2

 

(neuronline.sfn.org)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

В исследовании, опубликованном в журнале PLOS Biology, определена новая мишень препаратов для лечения болезни Хантингтона – генетического нейродегенеративного заболевания, которым страдает до одного человека на каждые 10 000. Начиная с 35 лет, оно проявляется в виде серьезных проблем с моторикой, когнитивными способностями и поведением. Обычно пациенты умирают в течение 20 лет со времени появления первых симптомов, и на сегодняшний день методов лечения, способных влиять на прогрессирование заболевания или отсрочить его начало, не существует.


Болезнь Хантингтона обусловлена необычным типом мутации в гене, кодирующем белок хантингтин. Эта мутация приводит к образованию длинного фрагмента из аминокислоты глутамина внутри белковой цепи, что препятствует правильному свертыванию хантингтина и делает его «липким». Последствием этого является образование агрегатов мутантного хантингтина как в ядре, так и в цитоплазме клеток, нарушающих функции нейронов и в конечном итоге приводящих к их гибели.

Ядерные агрегаты хантингтина, как установлено, вмешиваются в транскрипцию многих генов, и предыдущие исследования показали положительные последствия для пациентов с болезнью Хантингтона ингибирования семейства ферментов, регулирующих транскрипцию – гистоновых деацетилаз, или HDACs (histone deacetylases). Однако у человека одиннадцать различных гистоновых деацетилаз, и какую их них нужно ингибировать, чтобы добиться положительного влияния на прогрессию заболевания, оставалось неясным.

Михал Милкарек (Michal Mielcarek), Джиллиан Бейтс (Gillian Bates) и их коллеги из Королевского колледжа Лондона (King's College London) определили в качестве мишени одну из гистоновых деацетилаз – HDAC4, – но с неожиданным поворотом: все изученные учеными молекулярные события происходят не в ядре, а в цитоплазме, и классическая роль HDAC4 в транскрипции практически не имеет с происходящим ничего общего.

Исследователи заметили, что белок HDAC4 содержит область, которая, как и мутантный хантингтин, богата аминокислотой глутамином. Они показали, что HDAC4 может связываться непосредственно с хантингтином способом, зависящим от длины глютаминовых трактов, и что взаимодействие между HDAC4 и хантингтином происходит в цитоплазме нервных клеток головного мозга мышей.

Джиллиан Бейтс и ее коллеги проводили свои эксперименты на мышах с моделью агрессивной формы болезни Хантингтона – золотым стандартом для этого типа исследований. Они установили, что двукратное снижение уровня HDAC4 в клетках мышей задерживает агрегацию хантингтина в цитоплазме, указывая тем самым на новый путь к изменению токсичности мутантного хантингтина.

Важно отметить, что снижение уровней HDAC4 положительно влияет на функцию нервных клеток и их синапсов в целом с соответствующим видимым улучшением координации движений, неврологических показателей и увеличением продолжительности жизни мышей. Так как взаимодействие между HDAC4 и хантингтином происходит в цитоплазме, какого-либо явного изменения в транскрипции дефектного гена не наблюдается.

Как уже сказано выше, препаратов, влияющих на патогенез болезни Хантингтона, в настоящее время не существует. Разработка лекарств с такими свойствами находится на самой ранней стадии, и здесь важно подчеркнуть, что ни один препарат, механизм действия которого основан на результатах данного исследования, не изучен в клинических условиях и эффективность таких соединений совершенно неизвестна. Однако, как было показано ранее, один широкоспектральный ингибитор HDAC, субероиланилидгидроксамовая кислота (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA), улучшил моторику у мышей с этой моделью заболевания в доклинических испытаниях. Ученые показали, что, в дополнение к ингибированию фермента HDAC, SAHA снижает уровни белка HDAC4. Поэтому есть надежда, что разработка соединений, мишенью которых будет HDAC4, окажется перспективной стратегией, способной облегчить долю пациентов с болезнью Хантингтона.

 

 

По материалам

New therapeutic target identified for Huntington's disease

 

Оригинальная статья:

Michal Mielcarek, Christian Landles, Andreas Weiss, Amyaouch Bradaia, Tamara Seredenina, Linda Inuabasi, Georgina F. Osborne, Kristian Wadel, Chrystelle Touller, Rachel Butler, Janette Robertson, Sophie A. Franklin, Donna L. Smith, Larry Park, Paul A. Marks, Erich E. Wanker, Eric N. Olson, Ruth Luthi-Carter, Herman van der Putten, Vahri Beaumont, Gillian P. Bates. HDAC4 Reduction: A Novel Therapeutic Strategy to Target Cytoplasmic Huntingtin and Ameliorate Neurodegeneration

 

© «Новая терапевтическая мишень для лечения болезни Хантингтона». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Хантингтона.

 

 

Еще о гистоновых деацетилазах


Восстановление ацетилирования гистонов обращает вспять симптомы болезни Альцгеймера

Ингибиторы гистоновых деацетилаз могут стать новым классом препаратов для лечения диабета 2 типа

 

 

Еще о болезни Хантингтона


Эмоциональные нарушения при болезни Хантингтона связаны с гипоталамусом

Генная терапия способна восстановить нейроны, погибающие при болезни Хантингтона

Изменения в ЭЭГ могут свидетельствовать о начале развития болезни Хантингтона задолго до появления симптомов

Развитию болезни Хантингтона способствует неспособность нейронов удалять токсичные белки, а не только их образование

Шведские неврологи отследили события самой ранней стадии болезни Хантингтона

Глутатионпероксидаза смягчает симптомы болезни Хантингтона в животных моделях

Миметик нейротрофина замедляет развитие болезни Хантингтона у мышей

Белки болезни Хантингтона и их зловещая «социальная сеть»

Новый подход к лечению болезни Хантингтона?

Открыты микроРНК, повышающие выживаемость клеток с моделью болезни Хантингтона

 

 

 

Related Articles:
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday190
mod_vvisit_counterYesterday1312
mod_vvisit_counterThis week8132
mod_vvisit_counterLast week9071
mod_vvisit_counterThis month25181
mod_vvisit_counterLast month38100
mod_vvisit_counterAll days4153687

We have: 101 guests online
Your IP: 54.80.188.87
 , 
Today: Окт 20, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.