logo

Пользовательского поиска

Sunday 23rd of September 2018

Развитию болезни Хантингтона способствует неспособность нейронов удалять токсичные белки, а не только их образование

Печать E-mail
Рейтинг пользователей: / 0
ХудшийЛучший 
Актуальные темы - Болезнь Хантингтона
Автор: Administrator   
24.07.2013 19:06

 

Профессор неврологии и физиологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско Стивен Финкбайнер (Steven Finkbeiner), PhD, MD.

Профессор неврологии и физиологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско Стивен Финкбайнер (Steven Finkbeiner), PhD, MD. (The Chronicle Photo: Mike Kepka)

 

Аутофагия и усиление процессинга белков – перспективные мишени для лечения болезни Хантингтона

 

Рециклинг полезен не только для окружающей среды, но и для головного мозга. Новое исследование на клетках крыс показывает, что быстрое удаление дефектных белков может предотвратить потерю клеток мозга. Результаты работы, опубликованной в журнале Nature Chemical Biology, предполагают, что на выживаемость нейронов влияет скорость, с которой из них удаляются поврежденные белки, и этим можно объяснить, почему при нейродегенеративных заболеваниях некоторые клетки оказываются «приговоренными к смерти».


Одна из тайн, окружающих нейродегенеративные заболевания, связана с тем, почему некоторые нервные клетки погибают, в то время как их соседи избегают этой участи. Это тем более загадочно, что при многих из этих заболеваний считающийся ответственным за гибель клеток белок широко распространен по всему мозгу, но пораженными оказываются только определенные его области или клеточные типы.

При болезни Хантингтона и многих других нейродегенеративных заболеваниях неправильно свернутые белки, имеющие аномальную форму, накапливаться внутри и вокруг нейронов и, как полагают, повреждают и убивают близлежащие клетки мозга. Обычно клетки «ощущают» присутствие неправильно свернутых белков и удаляют их, прежде чем они успевают нанести вред. Это процесс регулируется так называемым протеостазом (proteostasis), используемым клеткой для контроля над уровнями и качеством белков.

Андрей Цветков (Andrey S. Tsvetkov), PhD, и его коллеги из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (University of California, San Francisco, UCSF) и Университета Дьюка (Duke University), Дарем, Северная Каролина, показали, что ключом к пониманию причины гибели определенных нервных клеток при болезни Хантингтона – генетическом заболевании мозга, приводящем к неконтролируемым движениям и смерти – могут быть различия в скорости протеостаза.

Чтобы оценить, насколько быстро белки удаляются из клеток, исследователи разработали новый метод, названный оптической импульс-маркировкой, позволяющий отслеживать определенные белки в отдельно взятых живых клетках. Чтобы протестировать этот метод, они вырастили клетки мозга в лаборатории и активировали Dendra2 – фотопереключаемый белок, светящийся разными цветами (от зеленого до красного) после облучения определенным типом света. Как красное, так и зеленое свечение может быть отслежено, пока белок не удален из клетки. Используя этот метод, ученые смогли установить время жизни вновь образованного, светящегося зеленым, и более старого, светящегося красным, фотопереключаемого Dendra2.

«До разработки этого нового метода у нас не было возможности наблюдать за отдельными нейронами и их способностью управлять своими белками. Этот метод позволяет в режиме реального времени считывать информацию о том, как быстро нейроны перерабатываются белки, и дает возможность увидеть некоторые из участвующих в процессах переработки механизмов», - говорит Маргарет Сазерленд (Margaret Sutherland), PhD, из Национального института неврологических заболеваний и инсульта (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) Национального института здравоохранения (National Institutes of Health) США, финансировавшего данное исследование.

Ученые отследили Dendra2 в ряде нейронов стриатума (полосатого тела) крыс. Стриатум – область мозга, отвечающая за целый ряд функций, включая движения, и наиболее страдающая при болезни Хантингтона. Они установили, что среднее время жизни белка (период его присутствия в клетке) различается в три-четыре раза, свидетельствуя о том, что скорость протеостаза в нейронах различна. Иными словами, одни клетки перерабатывают один и тот же белок гораздо медленнее, чем другие.

Затем ученые исследовали, как клетки решают проблемы с различными формами хантингтина – белка, непосредственно связанного с развитием болезни Хантингтона. Чтобы отследить, насколько долго хантингтин остается в клетках, они слили Dendra2 с концом нормального и мутантного вариантов этого белка. Мутантный вариант хантингтина длиннее и содержит аномальное количество тройных повторов аминокислоты глутамина. Эти повторы в хантингтине являются причиной неправильного сворачивания белка и в конечном итоге приводят к гибели нейронов и симптомам заболевания. Как и предполагалось, мутантная форма хантингтина вызывала гибель большего количества клеток, чем его нормальная форма.

Оптическая импульс-маркировка белков для их отслеживания в клетках мозга. Нейрон стриатума с активированным белком Dendra2.

 

Оптическая импульс-маркировка белков для их отслеживания в клетках мозга. Нейрон стриатума с активированным белком Dendra2. (Фото: Steven Finkbeiner, University of California, San Francisco)

 

 

 

Исследователи установили, что время, в течение которого мутантный белок остается в клетке, является предиктором выживания нейронов: меньшее среднее время жизни мутантного хантингтина связано с большей выживаемостью нейронов. Меньшее среднее время жизни показывает, что белок не остается в клетке в течение длительного времени, и свидетельствует об эффективности протеостаза, предполагая, что улучшение протеостаза в мозге пациентов с болезнью Хантингтона может повысить выживаемость нейронов.

Чтобы проверить правильность этого предположения, исследователи активировали белок Nrf2, регулирующий процессинг белков. При включении Nrf2 среднее время жизни хантингтина сокращалось, и нейрон жил дольше.

«Nrf2 представляется потенциально очень интересной терапевтической мишенью. В нашей модели болезни Хантингтона он показал себя мощным нейропротектором, ускоряющим удаление мутантного хантингтина», - прокомментировал этот результат Стивен Финкбайнер (Steven Finkbeiner), PhD, MD, старший автор статьи.

Хотя мутантный хантингтин поражает нейроны как полосатого тела, так и коры, первые более подвержены гибели. Исследователи установили, что, по сравнению с корковыми нейронами, нейроны стриатума не столь эффективны в распознавании и удалении мутантного белка.

«Неожиданным выводом из наших экспериментов является важность способности отдельных клеток удалять мутантный хантингтин. Оказалось, что эта способность в значительной степени определяет их чувствительность, в зависимости от того, происходит ли нейрон из наиболее уязвимой области мозга – стриатума – или из менее уязвимой коры», - продолжает доктор Финкбайнер. Полученные данные свидетельствуют о том, что токсичность поврежденных белков может привести к нейродегенерации, вмешиваясь в систему протеостаза, влияя на то, насколько быстро эти белки будут удалены из нейронов.

«Эти результаты должны напоминать нам, что сосредоточение на патологических белках – только одна сторона медали. Чтобы понять, почему одни клетки умирают, а другие выживают, мы, возможно, должны признать, что существуют важные и в значительной степени неизвестные различия в том, как разные типы нейронов распознают и избавляются от болезнетворных белков», - продолжает доктор Финкбайнер.

Исследователи изучили потенциальные механизмы, лежащие в основе различий в протеостазе. Один из способов, с помощью которого клетки обычно избавляются от белков, это аутофагия. Результаты этого исследования предполагают, чтобы нейроны увеличивают скорость аутофагии в ответ на накопление мутантной формы хантингтина, что указывает на систему аутофагии как на потенциальную мишень терапевтических препаратов.

«Эти данные свидетельствуют о том, что наш мозг обладает мощными адаптационными механизмами для борьбы с патогенными белками. Тот факт, что некоторые из этих заболеваний не вызывают симптомов, проявляющихся раньше четвертого или пятого десятилетия жизни, даже тогда, когда ген присутствует с рождения, предполагает, что эти механизмы довольно совершенны», - заключает Финкбайнер.

Чтобы определить, почему эти механизмы не срабатывают в стареющих клетках и как нейроны поддерживают функционирование системы протеостаза в здоровом мозге, нужны дополнительные исследования.

«Новые методы исследования, помогающие понять, как функционируют отдельные нейроны, углубят наше понимание заболеваний центральной нервной системы и помогут найти новые способы лечения. Продолжать работу над методами, такими, как описанные в этой статье, крайне важно», - считает доктор Сазерленд.

 

 

По материалам

For a healthy brain, don’t let the trash pile up

 

Оригинальная статья:

Andrey S Tsvetkov, Montserrat Arrasate, Sami Barmada, D Michael Ando, Punita Sharma, Benjamin A Shaby, Steven Finkbeiner. Proteostasis of polyglutamine varies among neurons and predicts neurodegeneration

 

© «Развитию болезни Хантингтона способствует неспособность нейронов удалять токсичные белки, а не только их образование». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Хантингтона.

 

Еще о болезни Хантингтона


Эмоциональные нарушения при болезни Хантингтона связаны с гипоталамусом

Генная терапия способна восстановить нейроны, погибающие при болезни Хантингтона

Изменения в ЭЭГ могут свидетельствовать о начале развития болезни Хантингтона задолго до появления симптомов

Шведские неврологи отследили события самой ранней стадии болезни Хантингтона

Глутатионпероксидаза смягчает симптомы болезни Хантингтона в животных моделях

Миметик нейротрофина замедляет развитие болезни Хантингтона у мышей

Новая терапевтическая мишень для лечения болезни Хантингтона

Белки болезни Хантингтона и их зловещая «социальная сеть»

Новый подход к лечению болезни Хантингтона?

Открыты микроРНК, повышающие выживаемость клеток с моделью болезни Хантингтона

 

 

 

Related Articles:
 

Vinaora Visitors Counter

mod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_countermod_vvisit_counter
mod_vvisit_counterToday278
mod_vvisit_counterYesterday1661
mod_vvisit_counterThis week278
mod_vvisit_counterLast week13330
mod_vvisit_counterThis month27247
mod_vvisit_counterLast month26517
mod_vvisit_counterAll days4117653

We have: 114 guests online
Your IP: 54.80.58.121
 , 
Today: Сен 23, 2018

RSS

Новое на LST

Работает на Joomla!. Valid XHTML and CSS.